代谢综合征及其组分对胰腺癌患者预后的影响

陈 欢， 李 婷， 王紫洁， 王忠琼， 罗 刚， 邓明明

西南医科大学附属医院 消化内科， 四川 泸州 646000

胰腺癌患者病死率居全球癌性致死率第12位[1]，其在美国地区的癌症死亡占比已超过结肠癌，上升到第4位[2]。胰腺癌的治疗方法正在不断更新，但这并未显著降低患者的病死率[3]。不仅因为胰腺癌具有很强的侵袭性，还有一个重要原因是大部分患者在确诊时已经是胰腺癌晚期[4]。如何预防胰腺癌的发展和改善其预后尚未得到很好的解决。前期研究[5-6]探讨了许多与胰腺癌相关的危险因素，包括遗传、ABO血型、吸烟、饮酒、慢性胰腺炎、肥胖症、糖尿病等，然而并非以上所有因素都与预后有关。

代谢综合征(metabolic syndrome，MS)是以肥胖、高血糖、高血压、高血脂等为主要表现的症候群[7]。MS已经成为一种全球范围内的公共卫生挑战，其患病率在我国已高达19.58%[8]。研究[9-11]表明，MS与较晚的肿瘤分期有关，甚至可能降低癌症患者的生存率。胰腺是人体代谢中必不可少的腺体，当胰腺细胞不受控制的生长和分裂并形成肿瘤时，胰腺的内、外分泌功能就会受损，自然会伴随着代谢异常。近年来，MS与胰腺癌患者预后之间关系的研究有所增加，但是仍然有争议[12-14]。

关于MS对胰腺癌患者预后影响的研究众多，但几乎所有的研究都包含有接受了抗癌治疗的患者。本研究选择了完全未经抗瘤治疗的胰腺癌患者，对其病历资料和健康检查报告及个人史进行回顾性分析，旨在探讨MS与胰腺癌自然病程预后的关系。

1 方法

1.1 研究对象 选取2013年8月-2018年11月在本院经病理组织学证实诊断为胰腺癌的患者。排除标准：(1)病史数据不完整；(2)随访失败或随访不到1年且无临床结果；(3)无法TNM分期；(4)接受了抗癌治疗的患者，包括手术、放化疗、生物制剂、基因治疗和免疫治疗等。

1.2 MS诊断标准 (1)腹型肥胖(即中心型肥胖)：男性腰围≥ 90 cm，女性≥85 cm；(2)高血糖：空腹血糖≥6.1 mmol/L或糖负荷后2 h血糖≥7.8 mmol/L，和/或已确诊为糖尿病并治疗者；(3)高血压：血压≥130/85 mm Hg和/或已确诊为高血压并治疗者；(4)空腹甘油三酯(TG)≥1.70 mmol/L；(5)空腹高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)男性<0.9 mmol/L、女性

1.3 肥胖诊断标准 以BMI作为判定是否肥胖的标准。判断标准为：BMI<18.5 kg/m2为体质量过低，18.5 kg/m2≤BMI<24 kg/m2为正常体质量，24 kg/m2≤BMI<28 kg/m2为超重，BMI≥28.0 kg/m2为肥胖。研究[17]发现，在BMI≥25 kg/m2中国人群中，男性腰围约为90 cm，女性约为 85 cm，故将BMI≥25 kg/m2代替MS诊断标准中的腰围。

1.4 观察指标 由两名经过培训且具有医学背景的人员使用既定的信息表提取临床信息。收集的资料包括：年龄、性别、体质量、身高、BMI、吸烟、饮酒、慢性胰腺炎病史、胆道疾病和胃炎病史、慢性乙型/丙型肝炎病史、其他癌症病史、一级亲属患胰腺癌、血糖、血压、HDL-C、TG水平、MS以及TNM分期[18]。随访信息通过电话及门诊随访记录获得。主要结果变量为总体生存时间，即从患者诊断到死亡的时间段。

1.5 伦理学审查 本研究获得西南医科大学附属医院临床试验伦理委员会批准，批号：KY2020051。所有患者均签署知情同意书。

1.6 统计学方法 本研究采用Epidata进行数据录入，采用SPSS 20.0进行数据分析。符合正态分布的计量资料以表示，不符合正态分布的计量资料以M(P25～P75)表示。生存时间采用中位生存时间及其95%CI进行统计描述，采用log-rank检验比较各组生存曲线间是否有差异，采用单因素Cox回归模型和多因素Cox回归模型分析生存期的影响因素。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 2013年-2018年本院诊断为胰腺癌的患者共1080例，符合纳入标准的269例，其中男105例，女164例。平均年龄(67.98±11.42)岁，中位年龄68岁。其中，85例有吸烟史(占31.6%)，65例有饮酒史(占24.2%)，有胃炎或胆道疾病的患者分别为34例(占12.6%)和77例(占28.6%)，8例有慢性胰腺炎病史(占3%)，12例有其他肿瘤史(占4.5%)，仅有2例一级家属中有胰腺癌病史(占0.7%)，有慢性乙型/丙型肝炎病史者分别为10例(占3.7%)和1例(占0.4%)。在明确胰腺癌的诊断时，224例已为Ⅳ期，138例合并有高血压，136例存在高血糖，所有患者平均基线BMI为22.23 kg/m2，其中35例体质量过低，39例超重，50例肥胖。

2.2 生存时间及其影响因素分析 269例胰腺癌患者中，仅1例在研究截止时间尚存活。所有患者的平均生存时间为3.22个月，中位生存时间2(1～4)个月。如表1所示，Ⅰ～Ⅲ期患者和Ⅳ期患者中位生存时间差异具有统计学意义(HR=1.803，95%CI：1.283～2.534，P<0.001)(图1)。高血糖患者与无高血糖患者中位生存时间差异亦具有统计学意义(HR=1.322，95%CI：0.985～1.775，P=0.028)(图2)。年龄、性别、吸烟或饮酒、慢性胰腺炎病史、其他癌症病史、胰腺癌家族史、胃炎和胆道疾病病史对中位生存时间无明显影响(P值均>0.05)。有无高血压、高TG、高HDL-C或BMI异常的患者之间的中位生存时间差异无统计学意义(P值均>0.05)。合并MS患者的中位生存时间似乎比没有MS患者的中位生存时间有增多趋势，但差异无统计学意义(P=0.754)。

表1 269例胰腺癌患者生存时间相关因素的单因素Cox回归分析

单独对Ⅳ期患者的生存时间影响因素进行分析(表2)，结果与前述结果一致，仅有高血糖对患者的中位生存时间有影响(HR=1.473，95%CI：1.073～2.024，P=0.004)(图3)。将表1、2中差异有统计学意义的变量纳入多因素Cox风险回归模型中，结果显示，影响预后的危险因素为TNM分期和血糖(表3、4)。

表3 269例胰腺癌患者的多因素Cox回归分析

表4 224例Ⅳ期胰腺癌患者的多因素Cox回归分析

3 讨论

在本研究中，83.3%的病例在诊断胰腺癌时处于晚期，平均年龄为68岁，且未经治疗的胰腺癌患者病死率(99.6%)接近100%，与既往研究[19]一致。本研究通过单因素和多因素分析发现，较晚TNM分期和血糖升高的胰腺癌患者生存期更短。

肿瘤局限于器官的患者生存率要高于肿瘤超出器官生长的患者——TNM分期系统主要根据这一公认的事实对肿瘤进行分期：不仅反映了新生物的生长速度和范围，还反映出肿瘤分型和宿主与肿瘤的关系。普遍认为，肿瘤TNM分期越晚的患者预后越差，这在本研究中得以证实——TNM分期晚的胰腺癌患者，其生存期更短。然而，一项多中心队列研究[20]表明，修订的T期与生存率相关性很低；Li等[21]报道ⅠB和ⅡA期患者的生存时间无显著差异。这些结果可能与样本量小，缺乏病理评估标准以及不同治疗方案的干预有关。

既往研究[22]表明，MS与消化系统恶性肿瘤密切相关，包括胃癌、结肠癌、胆管癌和胰腺癌。恶性肿瘤是一种消耗性疾病，它独特的能量获取途径——糖酵解可进一步加剧能量的浪费。恶性肿瘤患者往往快速消耗脂肪和蛋白质，使其处于代谢异常状态。另外，胰腺癌患者往往会出现胰腺外分泌功能障碍，尤其是在慢性胰腺炎患者中，并且85%胰腺癌为腺癌，其分泌功能异常可能进一步加重代谢紊乱[23-24]。这可能是胰腺癌患者容易出现代谢异常的部分原因，而不同程度的代谢异常将在胰腺癌的发展中发挥作用。因此，胰腺癌和代谢综合征可能是两个相互影响、相互促进的过程。

Zhou等[25]研究发现，高血糖会导致癌症死亡率线性增加，本研究得到了类似的结果——高血糖可能与胰腺癌患者的生存时间缩短有关。一方面，肿瘤组织对胰岛的破坏和胰管的阻塞可能导致患者葡萄糖耐量降低，而胰腺癌也可能通过产生淀粉样蛋白肽岛而降低胰岛素敏感性，从而导致糖尿病[26]。另一方面，糖尿病可以通过多种机制加速胰腺癌的发展。首先，胰岛素抵抗会导致高胰岛素血症，后者的促有丝分裂活性将促进肿瘤的发展[27]。其次，除了为肿瘤细胞提供能量，过量的葡萄糖能促进氧化应激，而后者可通过不同的途径造成DNA损伤，从而导致原癌基因突变[28]。第三，糖尿病是一种低度慢性炎症性疾病，这种状态有利于肿瘤细胞的增殖[29]。

曾有报道[30]脂肪酸代谢是胰腺癌的标志。脂肪酸代谢紊乱很容易导致高脂血症，从而影响糖酵解途径并引起高血糖症[31]。脂肪酸还可引起线粒体活性氧的产生，导致 DNA破坏和原癌基因突变[32]。低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)在各种病理条件下更容易被氧化，从而在氧化应激期间导致较高的脂质过氧化[33]。载脂蛋白A是HDL颗粒的主要成分，可以降低游离TNFα的水平并导致肿瘤形成受到抑制[34]。然而，在高脂血症中HDL明显降低、LDL升高，意味着对肿瘤的抑制作用减弱、促进作用增加。

表2 224例Ⅳ期胰腺癌患者生存时间相关因素的单因素Cox回归分析

研究[35]报道，肥胖是包括胰腺癌在内的恶性肿瘤的不良预后因素。首先，过量的脂肪组织及其功能障碍导致胰岛素抵抗和高胰岛素血症。其次，脂肪细胞可以分泌瘦素，而后者可通过影响上皮-间质转化、细胞黏附和细胞外基质蛋白的水解等过程增加肿瘤侵袭性，促进转移[36]。体质量减轻是胰腺癌患者的常见临床表现，Dalal等[37]认为体质量、骨骼肌和内脏脂肪组织减轻较多的患者生存时间更短。但Jiang等[6]对胰腺癌患者不同时期的BMI进行分析仍未发现其对患者生存的影响。遗憾的是，本研究未能收集到患者患病前的BMI并对其进行分析。

还有学者[38]提出高血压与癌症相关。作为MS的一部分，高血压可能通过影响其他MS成分而影响肿瘤细胞。目前关于高血压与胰腺癌的相关性研究较少，胰腺神经内分泌肿瘤分泌促肾上腺皮质激素导致血压不稳定，但这种情况非常罕见。Gong等[39]研究表明，与心血管疾病有关的基因——GATA4可能通过上调P53基因的表达而对胰腺癌细胞的增殖和分化起抑制作用。

从以上分析似乎可以得出结论，MS各组分与胰腺癌患者预后不良有关。然而，在本研究结果中除了高血糖外，MS或其他组分异常都没有对胰腺癌患者的预后产生明显的不良影响，可能的原因如下：首先，MS是一个可变因素，可以通过饮食、锻炼和改变生活方式来改善；其次，患者的代谢指标可能相对于自己的基线值发生了变化，但由于它们的临床标准范围很广而未被判断为异常；细微代谢变化的统计力可能被病理分期和分化程度等因素减弱；此外，本研究中大多数受试者都是晚期患者，生存期太短，无法充分观察到代谢异常对其预后的影响。

笔者回顾了既往文献[40-43]报道的其他可能影响胰腺癌发病和预后的因素，如吸烟、饮酒、慢性胰腺炎、消化系统微生态失调等，结果表明这些因素均未显著影响患者的生存时间。

本研究的优点体现在以下几方面：(1)纳入的所有患者均未行抗癌治疗，结果更有意义；(2)收集了多个可能为危险因素的指标，分别进行单因素及多因素分析；(3)为了排除TNM分期对结果的影响，对Ⅳ期患者进行了单独分析，得到的结果与之前一致。本研究尚存在一定局限性：(1)本研究为回顾性研究，具有选择偏倚和其他潜在偏倚；(2)电话随访的失访率较高；(3)研究对象多为Ⅳ期患者；(4)研究对象集中于西南地区；(5)没有分析不同病理类型对预后的影响。

总之，本研究通过对未抗癌治疗的胰腺癌患者进行生存分析表明，TNM分期及血糖升高与患者的生存时间有关，且高血糖与晚期患者较短的生存期有关，BMI及血脂异常、高血压等对其影响不明显。这些结果需要更多的前瞻性临床试验进行进一步验证。

利益冲突声明：本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及与公开研究成果有关的利益冲突，特此声明。

作者贡献声明：陈欢负责课题设计，资料分析，撰写论文；李婷、王紫洁、王忠琼参与收集数据，统计分析；罗刚提供资金支持，并负责拟定写作思路；邓明明指导撰写文章并最后定稿。