高胆固醇血症的药物治疗新进展

马心迪(综述)，马国华，高明明(审校)

(1.河北医科大学基础医学院2016级，河北 石家庄 050017；2.河北医科大学教学实验中心显微镜室，河北 石家庄 050017；3.河北医科大学基础医学研究所脂代谢研究室，河北 石家庄 050017)

高胆固醇血症是动脉粥样硬化及冠心病、脑卒中等疾病的独立危险因素，严重威胁人类健康。降低异常升高的胆固醇可有效降低心血管事件的发生。笔者从影响胆固醇代谢的角度，对治疗高胆固醇血症的药物如胆固醇合成抑制剂(他汀类)、胆固醇转化促进剂(胆汁酸结合树脂)、胆固醇吸收抑制剂(依折麦布)、低密度脂蛋白受体(lowdensity lipoprotein receptors，LDLR)降解抑制剂(PCSK9抑制剂)、微粒体三酰甘油转移蛋白(microsomal triglyceride transfer protein，MTP)抑制剂(洛美他派)、载脂蛋白B(apolipoprotein B,ApoB)100合成抑制剂(米泊美生)、过氧化物酶体增殖激活受体α(peroxisome proliferator-activated receptor α，PPARα)激动剂(贝特类药物)以及胆固醇逆向转运促进剂(CETP抑制剂)等最新进展进行综述，旨在为临床合理选择降脂药物提供依据。

1 高胆固醇血症的成因

高胆固醇血症是一种脂代谢异常的代谢性疾病，表现为血液中胆固醇尤其是低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)的异常升高。家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterolemia,FH)是一种与早发心血管疾病密切相关的遗传性疾病，包括纯合子型家族性高胆固醇血症(homozygous familial hypercholesterolemia,HoFH)和杂合子型家族性高胆固醇血症(heterozygous familial hypercholesterolemia,HeFH)。HoFH患者长期暴露在高水平的血浆胆固醇环境下，是其年轻时就易罹患心血管疾病的主要原因。患者血液中的LDL-C水平通常是正常人的2～6倍[1]。LDL-C的异常升高是动脉粥样硬化的独立危险因素，进而导致冠心病及心力衰竭的发生，严重危害人类健康。因此，降脂治疗对防治冠心病等心血管病的发生意义重大。研究证实，降低血浆中总胆固醇(total cholesterol，TC)可有效预防冠心病。此外，降脂治疗也是临床防治脑梗死的重要措施之一[2]。

血浆胆固醇主要由肝细胞合成，以极低密度脂蛋白胆固醇(very low density lipoprotein cholesterol,VLDL-C)的形式分泌入血，在脂蛋白脂肪酶(lipoprteinlipase,LPL)、肝酯酶等作用下，转变成LDL-C，在血液中运输。少部分可来源于食物，在小肠吸收，以乳糜微粒(chylomicrons,CM)的形式入血。LDL-C可与肝细胞表面LDLR结合并摄取入肝，在溶酶体中降解，释放游离胆固醇。肝细胞中的胆固醇可在7α-羟化酶的作用下转化为胆汁酸随胆汁经肠道排出。因此，LDLR基因缺陷或其他因素致胆固醇合成或代谢障碍均可导致高胆固醇血症。而抑制肝脏胆固醇的合成、抑制肠道胆固醇吸收、促进胆固醇转化并经肠道排出、抑制LDL-C表面ApoB的合成及提高肝细胞表面LDLR表达的药物均可降低血浆中TC和LDL-C水平。

2 高胆固醇血症的药物治疗

2.1肝脏胆固醇合成抑制剂——他汀类药物 有心血管症状或血浆中LDL-C水平高于4.94 mmol/L时建议应用他汀类药物。其作用机制是通过二羟基庚酸氧结构竞争性抑制羟甲基戊二酰辅酶A还原酶(是肝脏胆固醇合成的限速酶)，抑制肝脏甲羟戊酸的合成，进而降低肝细胞内胆固醇的水平，导致肝细胞表面LDLR的基因表达上调，进一步促进血浆LDL-C的清除，是目前为止最主要的调脂药物[3]。他汀类药物还可提高血管对一氧化氮的敏感性而保护血管内皮，抑制肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白细胞介素1、白细胞介素6及C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)等炎症因子的产生而抑制动脉血管壁持续性的炎症反应[4]，可稳定斑块、缩小动脉斑块区的面积[5]、提高机体的免疫调节功能[6]、抑制血管紧张素Ⅱ受体表达[7]等。此外，辛伐他汀降低LDL-C的能力与机体基质金属蛋白酶9(matrix metalloproteinase-9,MMP-9)rs3918242基因多形性有关，在MMP9 rs3918242 TT型患者中作用更强[8]。他汀类药物用于急性冠状动脉综合征的预防和治疗时，可使其风险降低20%～30%[9]；还可用于预防和治疗血栓栓塞性疾病[10]。

他汀类药物的剂量不同，对心血管疾病的治疗效果也不同。与应用低剂量药物相比，长期大剂量用药可显著降低LDL-C水平，增加高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)水平，加速冠状动脉的钙化修复，这可能与其能降低粥样硬化斑块中的脂质成分、稳定斑块有关[11]。然而，大剂量应用他汀类药物常引起严重的不良反应[12]，如肝毒性、横纹肌溶解症、糖尿病的易感性增高，甚至加重心力衰竭。由于肌病而对他汀类药物耐受的患者，应用依折麦布或前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶Kexin-9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9,PCSK9)抑制剂Evolocumab均可降低LDL-C浓度[13]，以Evolocumab的作用更强。

2.2胆固醇转化促进剂——胆汁酸结合树脂 胆汁酸结合树脂又名胆汁酸螯合剂，口服给药时在肠道中与胆汁酸螯合，使胆汁酸重吸收障碍后中断肝肠循环，促进排泄；还可促进肝细胞内胆固醇向胆汁酸的代谢，使得细胞内胆固醇减少，肝细胞表面LDLR代偿性表达增加，加速摄取胆固醇而降低血浆中LDL-C水平[4]。由于不被肠道吸收，是最古老、安全的降脂药物之一，可用于对他汀类药物耐受的患者或作为他汀类的补充用药，以减少心血管不良事件的发生[14]。较常用的是考来维仑，其胃肠道不良反应少[15]。

2.3肠道胆固醇吸收抑制剂——依折麦布 食物中的胆固醇在肠壁细胞胆固醇转运蛋白NPC1L1的协助下被吸收。依折麦布是第一个被美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration,FDA)批准用于降低胆固醇和LDL-C的药物，可与NPC1L1结合进而抑制肠道内胆固醇的吸收[4]，单用可减少食物中50%胆固醇吸收，轻度降低LDL-C水平(约20%)，其作用和他汀类药物互补，二者联合应用可同时抑制胆固醇的吸收和合成，使TC、ApoB和LDL-C显著降低[16]。此外，二者联合应用降低TNF-α等炎性细胞因子的作用强于他汀类药物单独使用，对于冠心病的一级预防效果显著[17]。依折麦布还可以促进肝细胞ApoAⅡ的表达，促进胆固醇的逆向转运，消除外周多余的脂质[18]。然而，因胆汁酸螯合剂可影响其吸收，故不能与依折麦布联用。

2.4LDLR降解抑制剂——PCSK9抑制剂 LDLR基因缺陷或缺失是高胆固醇血症的主要病因之一，故提高LDLR的基因表达是调节血浆中LDL-C水平的有效措施。PCSK9是主要由肝细胞合成和分泌的含丝氨酸的蛋白酶，也是调节LDLR活性的主要蛋白，与LDLR结合后促进其在肝溶酶体中降解[19]。PCSK9基因功能获得性表达增强时可促进上述功能，从而使肝细胞表面LDLR受体数目减少，LDL-C水平升高，心血管风险增高；相反，PCSK9功能缺失或突变可增加肝细胞表面LDLR受体数目，降低LDL-C水平，降低心脏病风险[20]。

Alirocumab和Evolocumab均是PCSK9的人源性单克隆抗体，于2015年经FDA批准作为PCSK9抑制剂上市。该类药物与游离的PCSK9结合，干扰其与LDLR的结合，使LDL-C清除增加而降低LDL-C水平，同时增加LDL-C受体在肝细胞表面的表达，通过LDLR依赖而非胆固醇依赖的方式抑制动脉粥样硬化斑块区的炎症反应[21]。因此，PCSK9抑制剂可与他汀类药物联合应用于高胆固醇血症、混合性血脂异常症和动脉粥样硬化的治疗。但由于其价格昂贵，FDA批准仅用于高胆固醇血症(包括HoFH和HeFH)、已确定动脉粥样硬化性心血管疾病的患者，或在临床已使用最大耐受剂量的他汀类和依折麦布后仍需进一步降低LDL-C的患者。该制剂采用皮下注射、每2～4周1次时，可使LDL-C降低60%，心血管风险降低15%，有效降低心血管疾病尤其是急性冠状动脉综合征的发病率和病死率，降脂作用安全可靠[22]。

靶向PCSK9 mRNA的基因治疗和疫苗研发是目前降脂药物研究的热点之一，有良好的治疗前景。Inclisiran是运用小干扰RNA(small interfering RNA,siRNA)技术靶向PCSK9 mRNA阻断PCSK9蛋白合成并可长时间起效的一类合成siRNA。Ⅱ和Ⅲ期临床试验显示，1次小体积皮下注射Inclisiran可持续性降低LDL-C(降低率为50%～60%)达6个月，对于伴或不伴有糖尿病的高血脂患者均是有效控制血脂水平的新型治疗手段[23]。对PCSK9疫苗的研究目前尚在实验阶段(AT04和AT06尚在临床Ⅰ期)[24]，靶向PCSK9C末端的单克隆抗体及采用CRISPR-Cas9基因编辑技术完全沉默PCSK9基因的策略也正在进行中[25]。

Gemcabene可通过减少肝脏ApoCⅢ的mRNA促进VLDL-C的清除，与他汀类药物合用可进一步降低LDL-C和CRP的水平，在临床前及临床试验中均证实具有降脂作用[26]。

2.5ApoB-100合成抑制剂——米泊美生 循环中的ApoB是存在于VLDL-C、中间密度脂蛋白(intermediate density lipoprote cholesterol,IDL-C)及LDL-C表面的重要载脂蛋白，在LDL-C中含量最多，是LDL-C和其受体的结合区[4]。测定血浆中ApoB水平可直接反映LDL-C的水平。研究发现，ApoB的水平与动脉粥样硬化与心血管疾病的发生直接相关。因此，降低ApoB可降低心血管事件的发生。米泊美生是抗ApoB-100的反义寡核苷酸，皮下注射可抑制ApoB-100产生，降低VLDL-C和LDL-C水平，仅单独或联合应用于HoFH和HeFH的治疗。部分患者可出现局部注射刺激反应、流感样和肝毒性症状[27]。对经其他药物治疗后LDL-C浓度仍高的动脉粥样硬化患者，应用米泊美生可以使其LDL-C水平显著降低，脂蛋白(a)[Lipoprotein(a),Lp(a)]轻度降低，但部分患者常因较严重的局部注射反应而停药[28]。

2.6MTP抑制剂——洛美他派 MTP是异源二聚体的脂转运蛋白，可催化三酰甘油、胆固醇及磷脂酰胆碱的跨膜转运，促进脂蛋白的组装和分泌。洛美他派于2012年作为第1个被FDA批准的MTP抑制剂，可选择性与MTP结合，降低肝脏和肠道对VLDL-C和CM的装配和分泌，使TC、LDL-C及ApoB降低。可联合低脂饮食和其他降脂药物同时用于HoFH，主要不良反应是肝脏转氨酶的升高和脂肪肝的出现[29]。

2.7PPARα激动剂——贝特类药物 过氧化物酶体增殖激活受体是类固醇激素受体类中核受体家族的孤儿受体，有α、δ、γ 3个亚型组成[4]。贝特类药物又名苯氧芳酸类，可激活PPARα，增加LPL的合成和活化，促进VLDL-C和CM中三酰甘油的水解，显著降低VLDL-C和IDL-C的水平，降低三酰甘油和LDL-C(15%～20%)及ApoB(10%)的水平，增加HDL-C水平[3]。对2型糖尿病患者，可降低动脉粥样硬化及心血管事件的发生[30]。贝特类药物对血浆Lp(a)的降低作用明显强于他汀类药物，与他汀类药物合用时可明显增强后者对血浆Lp(a)的降低作用。此外，贝特类药物可抑制NF-κB和AP-1介导的血管炎症反应，抑制组织因子与纤维蛋白原的合成并抗血栓形成[4]。研究显示，对绝经前的患者，贝特类药物对血脂的影响与泌乳素水平有关，对高泌乳素血症患者的降脂作用较弱[31]。部分患者应用菲诺贝特可诱发胰腺炎和高同型半胱氨酸血症，促进静脉血栓形成，应引起重视[32]。

K-877是PPARα的新型选择性强效激动剂，可改善致动脉硬化性脂代谢紊乱[33]。随机双盲的Ⅱ期临床试验提示，K-877对VLDL-C、ApoB48和ApoCⅢ的正向调节作用强于菲诺贝特，且不良反应少。

2.8其他 随着对高胆固醇血症发病机制的深入研究，针对新的作用靶点如胆固醇酯转移蛋白(cholesteryl ester transfer protein，CETP)等的制剂不断涌现[1]。肝细胞分泌的CETP是可介导胆固醇酯和三酰甘油在HDL-C和含ApoB的脂蛋白(LDL-C及VLDL-C)中运输的转移蛋白。抑制CETP可同时改善心血管疾病的2个主要危险因素，即降低LDL-C和升高HDL-C[34]。目前针对此靶点的4个新药均已进入临床Ⅲ期试验终点：①Torcetrapib由于无法预料的脱靶效应导致死亡率增加而撤销；②Dalcetrapib 和Evacetrapib因没有任何心血管保护作用而终止；③Anacetrapib的心血管保护作用有限且易在脂肪组织堆积，其临床应用价值尚需更大规模的试验证实。因此，尽管该类制剂研发之初前景可观，但目前尚未有可上市药物[35]。此外，其他针对靶点如Lp(a)的研究也在不断进行，这将对于高胆固醇血症，特别是难以控制的HoFH和HeFH的治疗带来新的曙光。

3 总结与展望

笔者以参与胆固醇生物合成、转运及代谢相关的酶类或转运体为对象，对近年来研究较多的可降低TC和LDL-C的药物进行综述。其中他汀类药物可抑制胆固醇的合成；依折麦布和胆汁酸结合树脂则分别从胆固醇吸收和胆酸代谢角度抑制胆固醇吸收，并促进其排泄；PCSK9抑制剂通过与PCSK9蛋白结合，抑制LDLR降解，从而促进LDL-C在肝脏中摄取清除；米泊美生通过抑制ApoB-100的合成降低LDL-C水平；洛美他派抑制MTP以降低VLDL-C的合成；贝特类药物激活孤儿核受体，从基因水平调节LPL的表达，降低VLDL-C和三酰甘油水平。以上药物通过作用不同靶点降低LDL-C的水平，在治疗高胆固醇血症特别是HoFH及HeFH、防治LDL-C异常升高所致动脉粥样硬化性心血管疾病的发生发展中起着重要的作用。随着人们对脂代谢在动脉粥样硬化性疾病发病机制中的新认识，新的靶向药物不断出现，未来有望进一步减少心血管不良事件的发生。