PET组合融合成像在分化型甲状腺癌复发和转移中的应用进展

杨立光，刘新疆，2

1滨州医学院附属医院放射科，山东 滨州 256600；2上海市浦东医院（复旦大学附属浦东医院）放射科，上海 201300

甲状腺癌是最常见的内分泌系统恶性肿瘤之一[1]，约占原发性甲状腺上皮性肿瘤的1/3，仅约占所有恶性肿瘤的1.3%。国家癌症中心监测和最新结果数据库显示[2-3]，它是女性中发病率上升最多的癌症，占全国恶性肿瘤发病的第7位，2015年我国新发甲状腺癌病例高达20.1万人，发病率14.60/10万，中标率12.05/10万；甲状腺癌根据其病理形态主要分为分化型（DTC）、未分化型及髓样癌[4]。其中分化型甲状腺癌（乳头状癌、滤泡状癌等）约占甲状腺癌发病率的90%以上。DTC患者在甲状腺切除和放射性碘消融治疗后，预后良好；但是在中国甲状腺癌患者5年相对生存率与一些发达国家差距较大。根据2015版美国甲状腺协会指南[5]，在高风险的DTC患者中，疾病复发的风险为30%～55%。目前对于分化型甲状腺癌复发和转移的影像学检查方法主要包括131I-WBS、核医学成像技术、超声、CT、MRI等。

核医学影像技术的应用已有几十年的历史，并在不断发展。核医学成像通过使用不同机制的细胞水平的放射性示踪剂来探索组织的活力和功能。早期诊断和治疗越来越多地在细胞、分子甚至遗传水平上进行[6]。正电子发射断层显像技术（PET）揭示生理信息（即肿瘤代谢程度）而非解剖信息；根据示踪剂的摄取分布，所提供的解剖学信息是高度可变的，或者对于某些高度特异的示踪剂几乎完全不存在。示踪剂的选择越具体，对解剖信息的需求就越高。目前，有一些示踪剂和示踪系统正在开发中，它们都是非常具体的。PET不能提供解剖学信息是PET研究的主要限制，因此，为了最大限度地发挥PET的潜力，这项技术需要与解剖学成像模式相结合，如CT或MRI。增加解剖信息可以使PET信号准确定位，并通过纠正PET有限空间分辨率（部分容积效应）导致的定量误差，提高PET信号的定量精度[7-8]。随着诊断技术从系统向分子水平的过渡，多模态分子成像的作用越来越重要。功能成像和解剖学成像相结合对于疾病复发和转移的诊断意义重大。PET组合融合成像两大主要方向为PET-CT和PET-MRI。因此，本文就近年来核医学日趋成熟发展的两种融合成像技术（PETCT和PET-MRI）在分化型甲状腺癌术后复发/转移中临床应用及未来前景进行综述。

1 PET-CT

PET-CT是结合CT获得的形态学信息和PET提供的功能数据的一种混合成像技术，完美的解决了PET扫描缺乏解剖学信息将功能异常分配到特定的解剖结构准确性的问题[9]。从2000年PET-CT的应用以来，PET-CT对于肿瘤治疗后评估和治疗前分期得到了临床医师的公认。

1.1 PET-CT对DTC预后的应用

2015版美国甲状腺协会指南[5]提出PET-CT不作为分化型甲状腺癌术前检查的常规使用；而对于131I显像阴性的患者，推荐使用PET-CT来寻找转移病灶并对后续的治疗方案的选取提供依据。升高的甲状腺球蛋白（Tg）水平是预测DTC复发和转移的敏感指标[10]，因为人体Tg的唯一来源是甲状腺滤泡上皮细胞。刺激性Tg含量测定（使用重组人促甲状腺激素或停用L-甲状腺素）是复发性疾病最敏感的标志物，特别是在131I-WBS结果阴性的患者。但是其无法对病灶进行定位，其水平的升高不仅仅与DTC复发相关。在Tg阳性、131I显像阴性的患者，PET-CT具有较高的敏感性和特异性。2017版美国国立综合癌症网络指南[11]提出刺激性甲状腺球蛋白（sTg）水平＞2 μg/mL推荐使用PET-CT。有研究分析了173例伴有Tg水平升高、Tg-抗体阴性、碘-131全身扫描阴性、无任何临床或其他影像学表现的肿瘤复发/转移患者的PETCT扫描结果[12]，发现PET-CT成像的敏感性、特异性、阳性预测值及准确性分别为88.09%、98.6%、93.1%、96.53%。但是，对于sTg水平＜2 μg/mL、碘-131全身扫描阴性的患者，我们不能简单的以为其无病灶的复发和转移。Döner等[13]在研究中发现12例分化型甲状腺癌患者血清Tg水平＜2 ng/mL，但超声检查结果可疑。因此，进行了FDG PET-CT检查，发现6例患者有FDG积聚的异常病灶。在这些病变中，有3例患者怀疑有颈部淋巴结转移。其他3例患者在甲状腺区域、左锁骨近端和肺内怀疑复发和转移。组织病理学检查证实左锁骨滤泡癌有骨转移，其余为PTC转移。6例患者的PET-CT表现均为TP。其余6例血清Tg＜2 ng/mL，PET-CT均未见FDG蓄积，临床随访证实为TN。此外，Tg抗体（TgAb）水平的升高可能是残余或复发性疾病的一个标志，特别是在没有淋巴细胞性甲状腺炎的患者中[14]。25%～30%的患者存在TgAb阳性，当血浆中存在TgAb时，血清Tg水平测定可能受到干扰。内源性Tg与TgAb的相互作用是测定结果干扰的主要机制。TgAb阳性血清中血清Tg的低估是遇到的最严重的干扰类型，因为血清Tg值的低估有可能掩盖复发性或持续性甲状腺癌的存在[15]。有研究对49例TgAb阳性而131I显像阴性的DTC患者进行PET-CT检查[16]。18F-FDG PET-CT显像诊断患者临床状态的敏感性为93.33%，特异性为70.59%，阳性预测值为58.33%。PET-CT扫描阳性提示肿瘤组织学预后不良，FDG摄取水平呈去分化过程，需要重新考虑患者的治疗方案。18F-FDG PET-CT扫描后，14例患者的临床管理发生改变。9例接受手术，5例接受131I消融治疗。因此PET-CT检查助于临床诊断及后续治疗策略的改变。

1.2 PET-CT的局限性

PET-CT目前已完全纳入临床常规，其优势虽多，但其也具有一定的局限性[17-19]：（1）伪影：具有一定的呼吸伪影、金属伪影、截断伪影；（2）示踪剂：不同种类的示踪剂具有不同的代谢方式（糖代谢、磷脂代谢、氨基酸代谢及核酸代谢等），同一肿瘤对于不同示踪剂也可能具有不同的摄取；（3）假阳性：所有引起肿瘤组织代谢活性增高的因素，非特异性示踪剂可能存在生理性摄取（唾液腺、胸腺、褐色脂肪、女性生殖器官等）；（4）假阴性：多由肿瘤本身所致，如低度恶性及微小病灶代谢不明显等；（5）仅能提供有限的软组织对比，用于全身诊断时，可能使患者暴露于高剂量辐射。

2 PET-MRI

PET-MRI是将PET的分子成像功能与MRI良好的软组织对比功能结合起来的一种的大型功能代谢与分子影像诊断设备，同时具有PET和MR的检查功能。PET和MRI都是功能强大的成像技术，广泛应用于从生物工程、生物医学研究到临床诊断等各个领域[20-22]。多年以来，MRI常被认为是评估头颈部癌症的首选方式，能提供更好的临床评估和更好的解剖学特征。自2010年以来，全身磁共振和PET扫描仪融合成像已经可以使用[23]。PET-MRI具有诸多明显优势，其具有良好的软组织对比度，可以更详细地评估不同的软组织，因此在许多器官的病变检测方面具有更高的敏感性。

2.1 PET-MRI在DTC预后的应用

PET-MRI中MRI的解剖、功能信息结合PET的分子信息有望为疾病表型和生物学提供新的见解[24-25]。由于MRI不使用电离辐射，PET-MRI检查患者的辐射暴露低，这对需要持续监测治疗进展和随访的患者尤为有利。国外有研究表明，对于124I活性浓度在1 kbq/mL以上的患者，使用PET-MR对颈部甲状腺病灶进行定量分析，其效果可以接受[26]。因此，PETMR成像可能是个体化放射治疗的最佳成像方式。

2.2 PET-MRI的局限性

PET-MRI设备的实现是一项技术挑战[27]，需要制定合适的成像工作流程，开发能够承受MRI高磁场的PET探测器，保证均匀而稳定的磁场，纠正PETMRI相互作用，并根据MRI图像生成衰减后融合图像。

3 发展方向

PET-CT在国内外可以说是相对普遍使用，对于DTC的诊断、分期及预后评估也有重要价值。但是对于某些类型的DTC，PET-CT不具有明显的优势，因其没有针对性的特异性示踪剂。在以后的发展中，特异性示踪剂的研发尤为重要；同时关于PET-MR成像在DTC中的应用的文献相对较少，有研究报道运用PET-MRI进行DTC的研究，但是大多数研究只是单独的运用PET和MRI，无法在图像及病灶定位上达到一致，不是实际意义上的运用PET-MRI一体化设备的研究[28-29]。但随着我们迈向分子医学时代，放射性示踪剂研发是关注的一个主要的研究领域[30]。大量的研究正在进行中，这些研究可能会对PET-CT和PET-MR成像的应用产生潜在的影响。例如，甲状腺癌PET示踪剂的研究[31-34]利用18F-FDG、18F-FETNIM、124I和68Ga-PSMA不仅进行分化型甲状腺癌的诊断和分期。此外，这些新的生物标志物将有助于更好地评估治疗反应和患者管理。PET-MRI一体化设备在国内则是寥寥无几，对于两种PET组合融合成像技术预后评估价值的对比的研究，国外研究相对较多一些。有研究发现，PET-MRI在检测DTC局部复发和淋巴结受累方面与PET-CT一样可靠[22, 35]。然而，PET-MRI在检测肺结节（包括良性和恶性）方面的敏感性较低，导致对患者总体状态的低估，可能会影响患者的处理。为了提升PET/MR成像系统的优势，研究还必须集中在MR成像技术上。磁共振成像序列的进展[36]，如化学交换饱和转移磁共振成像（CEST）、弥散加权成像、磁共振灌注，磁共振波谱或缺血氧水平依赖性功能成像，可能会导致PET/MR成像的价值远远超过PET-CT。

综上所述，PET-CT等多模态系统已在临床成功实现，但PET与MRI的结合仍是分子成像技术的前沿挑战。与PET-CT成像相比，PET-MRI不仅提供了MRI的软组织高分辨率和多序列多参数成像特性，同时提供了PET的肿瘤示踪剂代谢高灵敏度和数据定量化能力。考虑到这些成像方式的互补性，PETMR成像的出现在评估甲状腺癌中发挥着有益的作用。同时随着越来越多的分子靶向示踪剂的开发，PET与MRI结合的融合成像技术有望得到越来越广泛的应用。目前PET-MRI更多用于试验研究，而非临床使用，所以需要更多的研究来了解其与PET-CT相比潜在的临床优势。