重视肝纤维化的诊断和评估

陆伦根

肝纤维化是各种慢性肝病向肝硬化发展过程中的关键步骤和影响慢性肝病患者预后的重要环节。尽管目前对肝纤维化尚无确切的有效干预手段，但无论是临床医师还是患者仍急切需求对其进行早期诊断和评估。因此，需要加强肝纤维化早期诊断和评估的研究，为临床诊治和预后判断提供更好的依据[1]。尽管这些年很多学者对肝纤维化的诊断和评估做了大量的研究工作，尤其是在非创伤性诊断和评估方面，包括一些无创血清诊断模型和影像学检查等非创伤性检测方法，对肝纤维化有较高的诊断价值，但由于各存缺陷和准确性差强人意，目前肝活检仍然是诊断肝纤维化的“金标准”。

1 肝活检组织病理学诊断及评估

肝活检组织病理学检查属于有创性检查，可能存在一定的并发症，如疼痛、出血、感染等。患者常不易接受，且需要一定的花费，限制了其广泛的开展和应用，尤其是动态观察病情变化时需要连续肝活检更面临更大的依从性问题。在组织病理学诊断方面尚存在观察者内和观察者间的判断差异。目前，肝脏病理学医生严重短缺，积极提倡消化和肝病医生掌握肝脏病理学知识，可更好地使临床和病理结合。为避免因肝穿组织太小给正确诊断带来困难，对获取肝组织需要满足一些基本的要求，应力求用粗针(最好用16 G)穿刺，标本长度须在1.0 cm以上(1.5～2.5 cm)，至少在镜下包括6个以上的汇管区。肝穿标本应行连续切片，常规行苏木精-伊红、网状纤维和(或) Masson三色染色，以准确判断肝组织内炎症、结构改变和纤维化程度，并根据需要增加免疫组织化学染色或病毒抗原或核酸的原位杂交、PCR、酶学和金属含量检测等，以进一步满足基础研究、病情评估和药物疗效评估的需要[2]。

肝组织损害程度以炎症分级和纤维化分期来表示。目前，有多种肝组织病理学评分系统用于肝纤维化的诊断和评估，常用的有Knodell、Scheuer、METAVI和Ishak等评分系统。Knodell、Scheuer和METAVI评分系统将肝纤维化分为4期，而Ishak评分系统将肝纤维化分为6期。需要注意的是，任何一个评分系统中的数字都只代表对某种类型的评估，而不是精确的测算，对界面肝炎、门管区炎症和肝细胞损伤等不同损伤程度的界定都不是线性相关。对于这些评分系统的临床应用和评价，在《肝纤维化诊断和治疗共识2019》中有很好的共识和指导，即肝纤维化的临床诊断可应用Scheuer和/或METAVI评分系统，前后病例对照疗效的评估多建议应用Ishak评分系统[1]。非染色成像技术结合数字病理的自动量化系统组织图像定量技术是近来发展的一项新技术，该技术可对肝脏病理图像进行自动化分析，对肝脏组织的纤维化程度进行定量，可为临床提供精确和客观的数据结果，同时具有便捷和可重复性的特点，避免了人为的误差，对于临床肝纤维化诊断及药物疗效评估有很好的应用前景[3]。

2 非创伤性诊断和评估

非创伤性诊断和评估肝纤维化是发展的方向。有较多的报道分别从患者一般情况、临床症状和体征、血液、影像学等方面就非创伤性诊断和评估进行了研究，并获得了不少可喜的结果，有些已经广泛应用于临床，如瞬时弹性成像技术，但由于大多数技术或方法诊断的准确性低、技术繁琐或费用较高等原因离临床应用尚有一些距离[4，5]。

患者的一般情况，如年龄、性别、病程、发病过程、治疗情况、病史、症状和体征等均是临床评估参数，但这些参数较难对肝纤维化作出准确的诊断。血液生化指标诊断肝纤维化是发展的方向，但尚需寻找更敏感的标志物。多年的研究结果显示单一一种血液指标或参数对肝纤维化诊断和评估的作用有限，将一些相关指标联合检测可提高诊断的效能。目前，已对数个以血液学检查结果为参数的肝纤维化无创诊断模型进行了评价，部分模型的诊断价值较高，但临床实际推广应用也还有一定的难度[6]。血液无创诊断模型只能在一定程度上替代肝组织活检，可减少30%～40%肝活检操作。临床研究常用的无创血液诊断模型只对无肝纤维化或有极重度肝纤维化的患者有价值，对中间程度的肝纤维化分期的预测价值不尽如人意。较简单且有临床应用价值的主要有天冬氨酸氨基转移酶/血小板比率指数 (aspartate aminotransferase to platelet ratio index，APRI)[7]和肝纤维化4因子指数(fibrosis 4 score，FIB-4)[8]，其他模型尚待进一步研究和证实。APRI是基于慢性丙型肝炎患者数据得到的用于评估HCV感染相关肝纤维化程度的指标，成人APRI ≥ 2提示存在肝硬化，APRI<1则排除肝硬化。但近期研究提示，该指数用于评估HBV感染相关肝纤维化程度的准确性较低。FIB-4也是基于慢性丙型肝炎患者研究获得的数据，用于评估HCV感染相关肝纤维化程度的指标。FIB-4 ≥ 3.25用于诊断肝纤维化和肝脏炎症分级Metavir评分≥ F3，FIB-4 <1.45可排除Metavir评分≥ F3。近期研究提示，慢性HBV感染者以 FIB-4 ≥ 3.25诊断Metavir评分≥ F3的特异度为97%[76〗。在>30岁人群中，FIB-4 ≤0.70排除乙型肝炎肝硬化的阴性预测值高达96%[9，10]。

影像学诊断因无创、可重复操作等优势，逐渐用于评估肝纤维化程度。常规超声、CT、MRI对于早期肝纤维化通常没有任何特征性的发现，因此对肝纤维化的早期诊断意义不大。瞬时弹性成像和磁共振弹性成像(magnetic resonance elastography，MRE)已成为目前无创诊断和评估肝纤维化最有前景的方法[11]。瞬时弹性超声是一种较新的非创伤性诊断肝纤维化技术，通过测定肝脏的弹性评估肝纤维化程度。现在该技术已广泛应用于临床诊断和评估肝纤维化。但在临床应用该技术时，需要考虑患者的一些情况，如体质量、肝病的病因(HBV、HCV和自身免疫性肝病等)、转氨酶和胆红素水平等的影响。如难确定时，仍然需要肝活检进一步明确诊断。还要注意的是，在肝纤维化S1～2期，肝脏弹性值有较大的重叠，在对结果的解读时需要全面考虑，才能作出较准确的判断[12，13]。MRE是在MR技术基础上再加入应变声波( 波长) 的检测系统，从而将组织弹性程度和MR图像相结合的一门新的成像技术。MRE被认为是目前对肝纤维化分期诊断效能最高的无创性评估方法，其总体诊断效能优于超声弹性成像[14，15]，其诊断的准确性不受患者年龄、性别、肥胖和肝脏炎症活动程度的影响。MRE的实现需要配备额外的硬件，检查相对耗时，检查费用也较超声昂贵和尚未有统一的不同病因肝纤维化MRE的肝弹性值等，极大地限制了MRE的普及和应用。尚在研究的影像学技术有声脉冲辐射力(acoustic radiation force impulse，ARFI)弹性成像和二维剪切波弹性成像(two-dimensional shear wave elastography，2D-SWE)，值得期待。

以上介绍了一些非创伤性诊断技术和方法对肝纤维化的诊断价值，还有的研究将这些方法或技术的组合进行了优化，可提高肝纤维化诊断的效能，有待进一步的研究证实[16]。

3 结语

肝纤维化诊断和评估是临床上一个非常重要的问题。尽管近年来有不少研究进展，尤其是一些非创伤性诊断方法和技术的发展，为临床带来了新的希望，但这些技术和方法仍有不少不尽如人意的地方，还需要进一步研究和验证，以找到更简单、易行和准确性高的诊断技术和方法，更好地服务于临床诊断和评估的需要。