COPD患者血清IL-6、CRP、血浆NT-proBNP与肺功能的相关性及其对病情的预测价值

杨文漪，王金湖，曹季军，许爱萍，李 勇

太仓市第一人民医院检验科，江苏苏州 215400

慢性阻塞性肺疾病(COPD)具有发生率和病死率高的特点，给患者家庭和社会造成了较大的负担。我国每年由于该病死亡的人数超过1百万，且由于该病丧失劳动能力的人数更多。随着我国生活环境的改变及老年人口的增长，可以推测未来由COPD导致残疾或死亡的患者数量将不断增长[1]。COPD是一种以不完全可逆性气流受限为主要表现，该病呈进行性进展的趋势，主要累及肺脏，也可引起全身反应[2]。COPD患者肺功能存在不同程度的损害，会出现呼吸困难、气促等症状，导致患者的活动能力受限。COPD稳定期患者虽然病情稳定，但是仍需要积极治疗，以改善患者预后[3]。但是，目前临床对于COPD稳定期预后评估缺乏有效的观察指标，虽然影像学检查能够观察患者的病情变化，但是对于短期病情变化快的情况存在一定的局限性。血清学指标采集方便且可多次测量，能够更好地观察患者炎性反应的变化[4]。白细胞介素-6(IL-6)、C反应蛋白(CRP)及血浆氨基末端脑钠肽前体(NT-proBNP)是临床常用的炎症观察指标，能够反应患者病情的变化。本文主要针对COPD稳定期患者血清IL-6、CRP、血浆NT-proBNP与肺功能相关性及其对病情的预测价值进行分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2018年1月至2019年12月98例医院收治的COPD患者，其中男54例，女44例，年龄为55～82岁，平均(65.4±3.2)岁。入选标准：(1)符合《慢性阻塞性肺疾病(2014版)》COPD诊断标准[5]：急性期定义为患者短期内咳嗽、咳痰、气短或气喘加重，且痰液呈脓性，伴发热等；稳定期定义为患者咳嗽等症状稳定或轻微，且病情稳定至少7 d；(2)无合并其他系统疾病。排除标准：合并免疫功能异常、心脏病患者。根据两组患者的病情程度分为稳定期组50例，急性加重期组48例。根据预后情况[5]，将稳定期组患者进一步分为预后良好组(27例)和预后不良组(23例)。(1)预后良好：治疗后咳嗽、呼吸困难等临床症状基本消失，且动脉血氧分压>8 kPa、动脉血二氧化碳分压35～45 mm Hg；(2)预后不良治疗后临床症状缓解不明显或恶化，或在住院期间出现严重不良事件者。

1.2方法 采集5 mL肘静脉血，及时分离血清，防制-30 ℃冰箱冷藏。采用电化学发光法检测血清IL-6水平，试剂盒购自罗氏诊断产品(上海)有限公司；采用颗粒增强免疫透射比浊法检测血清CRP水平，试剂盒购自德国德赛诊断系统有限公司；采用酶联免疫荧光法检测血浆NT-proBNP水平，试剂盒购自梅里埃诊断产品(上海)有限公司；严格按照试剂盒说明书进行操作。采用肺功能仪检测患者肺活量(FVC)、呼吸峰值流速(PEF)、第1秒用力呼气量(FEV1)肺功能指标。比较各组患者血清IL-6、CRP、血浆NT-proBNP、肺功能指标。

2 结 果

2.1稳定期组与急性加重期组COPD患者相关指标比较 稳定期组患者血清IL-6、CRP、血浆NT-proBNP与肺功能指标均明显优于急性加重期组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 稳定期组与急性加重期组COPD患者相关指标比较

2.2预后良好组与预后不良组COPD患者相关指标比较 观察组血清IL-6、CRP及血浆NT-proBNP与肺功能指标均明显优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 预后良好组与预后不良组COPD患者相关指标比较

2.3COPD稳定期患者血清IL-6、CRP及血浆NT-proBNP与肺功能指标的相关性 COPD稳定期患者血清IL-6、CRP、血浆NT-proBNP与肺功能指标呈负相关。见表3。

表3 COPD稳定期患者血清IL-6、CRP及血浆NT-proBNP与肺功能指标的相关性

2.4各指标对预后较好患者的预测价值 ROC曲线分析显示，CRP、FVC对预后较好患者的预测价值较高。见表4。

表4 各指标预测预后较好患者的ROC曲线分析

3 讨 论

COPD引起的病理改变主要包括气道及肺实质慢性炎症，炎症导致分泌物增多，气道纤毛运动失调，气流受限，肺部残气量增多，影响气体交换功能，从而引起肺动脉高压、呼吸衰竭及其他肺外症状[6]。随着病情的不断加重，患者肺动脉压不断增加，甚至引发肺源性心脏病[7]。COPD引起的炎性反应不仅局限于肺部，还可累及全身多组织器官，对患者的生活质量和预后造成较大的影响。

临床上主要采用肺功能指标对COPD患者的病情状况进行分级，但是无法全面反映患者的病情状况。目前，COPD病情评估的指标较多，但是都侧重于某一方面，尚缺乏对患者进行全面评价的指标[8]。例如，生物学指标主要反映COPD进程，与COPD的病情进展、炎性反应、肺实质损伤等因素有关，常见的有痰液、肺泡灌洗液及血液中的生物标志物；生理学指标主要是指患者生理改变相关指标，常见的有影像学检查指标、肺功能检查指标、运动试验、发作频率、气道反应等；症状性指标主要是根据患者的临床症状进行评价，常见的有肺功能状态量表、肺功能状态、呼吸困难问卷等[9]。在COPD发展过程中，肺组织不同部位都能够检查到巨噬细胞，免疫因子表达水平升高，多种炎症因子的释放，如IL-6、CRP及血浆NT-proBNP等，使肺功能损伤进一步加重，导致疾病进展及全身反应[10]。中性粒细胞是COPD进展中的重要炎症细胞，随着中性粒细胞坏死率的升高，释放的炎症因子导致肺组织损伤持续加重，且为不可逆的表现，并最终引起COPD[11]。了解COPD急性加重期与稳定期炎症因子的相关性对COPD临床治疗和预后评估具有重要意义。

白细胞介素是由多种细胞产生且能够作用于多种细胞的细胞因子，在免疫细胞成熟、活化、增殖及免疫调节中起着重要作用，且参与了机体多种生理与病理反应[12]。IL-6主要是由单核巨噬细胞、Th2细胞、血管内皮细胞及成纤维细胞合成，其能够刺激B细胞活化和增殖，分泌抗体，同时能够刺激T细胞增殖，参与炎性反应。IL-6作用的靶细胞很多，且生物效应较为复杂，主要包括：(1)激活T细胞，增强 TNF、Th细胞的增殖作用；(2)在感染或创伤引起的急性炎症反应中能够促进急性期反应蛋白的表达，其中以CRP升高最为明显；(3)激活B细胞，促进B细胞增殖、分化和产生抗体；(4)提高糖皮质激素合成，提高破骨细胞活性，加速角质细胞有丝分裂与繁殖。COPD急性加重期IL-6表达水平升高，使炎性反应进一步加重[13]。

CRP是机体感染或组织损伤是急性升高的一种蛋白，能够激活补体同时提高吞噬细胞的吞噬效果，清除病原微生物，在细胞免疫中发挥了重要作用[14]。CRP是灵敏度较高的炎症标志物，直接参与了炎症相关心血管疾病的发生，是心血管疾病的独立危险因子，其在急性炎症、组织损伤等发生后数小时内快速升高，而健康人群血清CRP水平较低，CRP水平与患者的病情严重程度呈正相关[15]。同时，CRP与其他炎症因子，如白细胞总数、红细胞沉降率等密切相关。

NT-proBNP是由心肌细胞分泌的糖蛋白，由于羟基末端中包含了多个硫基结构，因此在与肺泡上皮细胞膜受体结合时会加重局部免疫性损伤，可引起小气道重塑、平滑肌增生及肺泡间质纤维化等病理反应。COPD的发生、进展对肺功能造成了较大的影响，加重了心脏负荷，心肌细胞收缩时负荷增加，导致心室壁细胞在舒张末期灌注时的顺应性降低，从而导致NT-proBNP表达水平的升高，但是对于NT-proBNP在肺功能损伤严重程度评价中的应用有待进一步深入[16]。在COPD患者病情发展过程中，炎性反应及氧化应激反应导致肺泡上皮细胞坏死速率加快，也是造成病情发展的重要原因，过度表达的炎症细胞因子如IL-6和CRP在造成肺泡损伤时，可引起平滑肌代偿性增生，引起气道重塑。

肺功能检查主要是观察呼吸道通畅情况以及肺容量，能评估患者的病情严重程度及预后情况。由于COPD的主要特点为气流受限，因此主要对患者的肺通气功能进行评价，FVC主要用于评价患者的换气能力；PEF主要用于评价大气道阻塞程度，反映患者气道阻塞程度及变化情况，有助于早期发现病情恶化；FEV1在哮喘和COPD病情评估中应用广泛，临床常用FEV1/FVC评价患者的病情程度。本研究结果显示，稳定期组患者血清IL-6、CRP及血浆NT-proBNP与肺功能指标均明显优于急性加重期组，差异有统计学意义(P<0.05)，提示稳定期患者肺功能指标更好且炎症指标更低；预后良好组血清IL-6、CRP及血浆NT-proBNP与肺功能指标均明显优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，提示可以通过患者血清IL-6、CRP、血浆NT-proBNP评价COPD稳定期患者的预后情况。本研究结果显示，COPD稳定期患者血清IL-6、CRP、血浆NT-proBNP与肺功能状况呈负相关性。这说明COPD稳定期患者血清生化指标与肺功能状况密切相关，随着炎症指标的下降，肺功能状况明显改善。ROC曲线分析结果显示，CRP、FVC预测预后较好患者AUC相对较大，灵敏度及特异度均较高。

综上所述，COPD稳定期患者血清IL-6、CRP、血浆NT-proBNP与肺功能状况明显优于急性加重期患者，而CRP与FVE对患者预后的预测价值较高，可作为判断患者预后的相关指标。