琥珀消石颗粒治疗胆石症肝胆湿热、气血瘀滞证的临床研究

陈 静，孙云霞*，沈 洪，刘 芳，邹建东，周万辉

(1 南京中医药大学附属医院，南京 210029；2 山东沃华医药科技股份有限公司，潍坊 261011)

胆石症又称胆结石，胆结石是身体胆道系统如胆囊或者胆管内出现结石的病症。胆石症是常见的病症之一，结石病发的主要位置在胆囊颈部或胆囊管，这些位置由于结石诱发感染，出现急性炎症。临床表现特点是腹痛，反复出现，位置可能在右上腹，且病发时无食欲，消化系统受影响而引发便秘等不良反应[1-2]。中医研究报告提示[3]，肝胆湿热、气血瘀滞证是该疾病最主要的临床证型。本研究通过采用分层区组、随机双盲、平行对照法，观察并记录218例胆石症患者治疗前和治疗后的身体特征变化，分析琥珀消石颗粒治疗胆石症肝胆湿热、气血瘀滞证的临床疗效，并观察该治疗方法的安全性。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

从6家医院(南京中医药大学附属医院、河南中医药大学第一附属医院、河南省中医药研究院、江西中医药大学附属医院、湖北中医药大学附属医院、山东中医药大学附属医院)选取218例于2014年10月20日～2016年11月20日接受治疗的胆石症患者。本研究通过伦理委员会同意和监督实施。

本研究以分层区组、随机双盲、平行对照的原则进行分组，随机获得试验组和对照组，将218个号码，从001～218进行分配。采用双盲法设计，第一级为各病例号对应的组别(A组和B组)，第二级为两组对应的处理(试验组和对照组)。随机编码表由组长单位建立，两级盲底分别单独密封，各一式两份，分别存放于组长单位药物临床研究基地和申办者。试验用药由申办者生产、包装、提供。

1.2 诊断标准

1.2.1西医诊断标准

症状体征[4]：① 胆囊结石：患者腹部有出现疼痛的发病史，发病位置为上腹或右上腹，食用油腻食物会增加疼痛。胆石症在未出现梗阻或继发性感染时，患者的症状不明显，隐约出现上腹疼痛、胀气。当发生胆囊管梗阻时，阵痛持续明显，伴有呕吐、发热或黄疸体征。查体：疼痛部位为右上腹，出现腹肌阵发性疼痛，墨菲征阳性，胆囊可偶尔摸到肿胀变大。② 肝胆管结石：患者的肝区、胸部下区位阵痛性，可延续到肩背，上腹阵痛，急性症状，寒战发热，阵痛不断，黄疸明显，肝区按压疼痛。查体：上腹阵痛，寒战发热，肝脏部位肿大。③ 胆总管结石：病症慢性期的特点不明显，仅出现轻微的腹部疼痛，饮食方面出现轻微消化问题。急性期则出现明显的上腹绞痛，肩背阵痛，发热或黄疸明显，右上腹出现肿胀的触摸感。伴有呕吐、尿黄，大便颜色泛土色。查体：腹部上方出现疼痛，按压阵痛可发现肿大，肝部位出现肿大。④ 慢性结石性胆囊炎：腹部出现胀痛，特别是右上腹，肩胛区域伴有隐痛，进食油腻食物加剧恶心、呕吐症状，腹胀或间歇性的疼痛，轻按上腹出现轻度疼痛，没有阳性体征。

实验室检查：急性期白细胞计数、中性粒细胞计数、血清转氨酶[丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)]、γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT)、碱性磷酸酶(ALP)、总胆红素(TBil)、直接胆红素(DBil)均可增高。

X线检查：腹部平片，有结石显影。

B超检查：可显示胆囊大小、胆囊壁厚度、胆管扩张及结石数量、大小等。

CT、经皮经肝穿刺胆道造影(PTC)、经内镜逆行胰胆管造影(ERCP)等检查：显示结石大小、数量及胆管扩张程度。

1.2.2中医辨证标准

肝胆湿热、气血瘀滞证：腹部出现阵痛，位置为右上，可延续到肩胛，因情志变动恶化，食欲不佳，或有纳差、腹胀、呕吐等，可见恶寒或发热。舌稍红苔腻，脉弦紧[4]。

1.3 纳入标准和排除标准

1.3.1纳入标准

① 有症状的胆囊结石者。② 影像学检查(超声、CT等)证实胆囊内确实有结石者。③ 年龄18～80岁者。④ 发病1周内未接受胆石症的中西药物治疗者。⑤ 根据《药物临床试验质量管理规范》，自愿签署知情同意书者。

1.3.2排除标准

① 急性坏疽性胆囊炎、急性梗阻性化脓性胆管炎、胆囊穿孔腹膜炎、萎缩性胆囊炎、胆源性胰腺炎、胆绞痛者；胆囊摘除术后胆总管结石者；既往有胰腺炎病史者。② 经检查证实胆囊结石>0.8 cm，出现器质性病变，如胆总管结石、胆囊管结石等，这些病症诱发病变后狭窄者。③ 体温≥37.5 ℃，白细胞超过10×109/L，中性粒细胞≥80%，TBil高于正常值2倍以上者。④ 妊娠期、哺乳期妇女。⑤ 严重原发性器官组织疾病、心肺功能缺失、病重肿瘤或艾滋病、肾功能异常者。⑥ 身体存在缺陷者，如盲人、聋哑人以及有智力问题、精神问题者。⑦ 酗酒、药物过量使用者。⑧ 有减少入组可能性或产生其他病变者，如工作环境经常变动的，会导致随访中断，不易完整观察者。⑨ 药物或食物过敏者。⑩ 在接受其他药物治疗者。

1.4 治疗方法

在常规治疗(低脂、低蛋白饮食，忌酒、忌饱餐)的基础上，对照组加用琥珀消石颗粒安慰剂(由组织方按要求制作提供，批号：041203，规格：15 g/袋)治疗，1袋/次，tid；试验组加用琥珀消石颗粒(由组织方提供，批号：041202，规格：15 g/袋)治疗，1袋/次，tid。4周为一个疗程，每周末复诊1次。连续观察一个疗程。

本研究组织方根据《试验用药包装表及包装规定》进行用药包装，有完整的出品记录和专人复核。

1.5 观察指标

1.5.1排石疗效

胆石症排石疗效B超评定标准[5-6]：① 痊愈：B超检查结石消失。② 显效：B超检查结石排出率≥50%，或最大结石变小50%以上。③ 进步：B超检查结石较治疗前减少或结石变小。④ 无效：B超检查结石无改变。总有效率=(痊愈+显效+进步)×例数/总例数。

1.5.2中医症状评分

主要症状[3]：腹部出现阵痛，部位右上。次要症状：纳差、嗳气、大便秘结、恶心、口苦、尿黄。右上腹胀满疼痛按发作次数分为正常、轻度、中度、重度，分别记为0、3、6、9分；按疼痛程度分为正常、轻度、中度、重度，分别记为0、1、2、3分；纳差、嗳气、大便秘结、恶心、口苦、尿黄按无、有分别记为0分或1分。

1.5.3安全性指标

检查血常规、尿常规、大便常规、心电图、肝功能(ALT)、肾功能[血尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)]。统计并记录不良事件类型、程度、发生率。

1.6 统计学方法

2 结果

2.1 一般情况

试验入组252例，脱落17例，剔除17例，脱落剔除率13.49%。符合PPS 218例、FAS 246例、SS 248例。两组FAS患者的基线资料比较分析，具有可比性(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者基线资料比较 n=123

2.2 排石疗效

试验组总有效率(58.41%)高于对照组(24.76%)，有显著统计学差异(P<0.01)。见表2。

表2 两组B超检查排石疗效比较 n(%)

2.3 主要症状治疗

治疗后，近1周两组疼痛发作次数、疼痛记分下降值和疼痛消失比较显示，试验组症状改善优于对照组，均有显著统计学差异(P<0.01)。见表3。

表3 两组疼痛发作次数、疼痛记分下降值和疼痛消失情况比较

2.4 次要症状治疗

治疗后，试验组纳差、嗳气、大便秘结、恶心、口苦和尿黄临床改善优于对照组，均有显著统计学差异(P<0.01)。见表4～表9。

表4 两组患者纳差记分下降值及消失情况

表5 两组患者嗳气记分下降值及消失情况

表6 两组大便秘结记分下降值及消失情况

表7 两组恶心记分下降值及消失情况

表8 两组口苦记分下降值及消失情况

表9 两组尿黄记分下降值及消失情况

2.5 安全性分析

两组均未发生不良反应及不良事件， 治疗结束后两组均有少量患者出现理化检查异常，无统计学差异(P>0.05)。对理化检查出现异常的患者进行个体分析发现，异常结果均略低于或高于正常值范围且无临床意义，并均已排除由试验药物引起的可能。

3 讨论

胆石症属于中医学的“胁痛”“黄疸”“腹痛”“胆胀”等范畴。《灵枢·胀论》记载了该病症，认为胆胀者即为胆石症，出现胁下阵痛或腹胀或口干发苦。《伤寒论》记载了该病症表现症状和治疗药物，认为胆石症胁下触摸硬肿、无法进食、呕吐、脉象沉紧，可给予小柴胡汤治疗。若出现黄疸、小便黄、腹部肿胀者，可“茵陈蒿汤主之”[7]。《胆石症中西医结合诊疗共识意见(2017年)》指出[5]，胆石症的病发与肝胆和脾脏有关，引发胆石症会与痰、湿、瘀、热因素有关系。结合中医学对胆石症的记载，可以发现胆石症可能与肝胆湿热、气血瘀滞等有关。清除肝胆湿热、气血瘀滞，有助于治疗胆石症[8]。

琥珀消石颗粒由琥珀、赤小豆、当归、海金沙、金钱草、鸡内金、蒲黄、牛膝、郁金组成。其中，琥珀能利小便、通经络、化瘀血、清心肺；海金沙、金钱草、鸡内金、赤小豆配伍具有利胆消除黄疸、通气化湿的功效；当归、蒲黄、牛膝、郁金可促进血液循环、通淋。所有药物配伍实现疏肝利胆、化湿利尿[9-10]。同时，方中蒲黄、郁金还具有止痛的功效，对于胆石症造成的疼痛症状也具有一定的改善作用[11]。

本研究结果显示，经琥珀消石颗粒治疗4周后，患者胆囊结石淤积状况得到改善，右上腹疼痛、纳差、嗳气、便秘、恶心、口苦、尿黄等临床症状有所好转，试验组各指标均优于对照组，具有统计学差异。同时，在安全性方面未发现琥珀消石颗粒引起不良反应的证据。

综上所述，琥珀消石颗粒可以有效治疗胆石症，且具有一定的安全性。