类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮及原发性干燥综合征肾损伤与体液免疫的相关性研究

郭慧娟 田冰超 唐今扬

[摘要] 目的 探討类风湿性关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）及原发性干燥综合征（pSS）患者肾损伤与体液免疫的相关性。 方法 选取2018年3月—11月于中国中医科学院西苑医院风湿免疫科收治的83例RA患者为RA组、40例SLE患者为SLE组和50例pSS患者为pSS组，另选50例同期健康体检者为对照组。检测受试者血清免疫球蛋白（IgG、IgA）及尿β2-微球蛋白（β2-MG）、α1-微球蛋白（α1-MG）、微量白蛋白（mALB）、肌酐（Cr）、ACR，采用Pearson分析肾损伤指标与体液免疫的相关性。 结果 pSS组、SLE组与RA组血清IgG、IgA及尿β2-MG、α1-MG水平均高于对照组（P < 0.05）;pSS组与RA组尿Cr低于对照组，ACR高于对照组（P < 0.05）;各组尿mALB水平比较差异无统计学意义（P > 0.05）。RA组血清IgA、β2-MG与IgG呈正相关（P < 0.05）;SLE组血清IgA、mALB、α1-MG、β2-MG与IgG呈正相关（P < 0.05）;pSS组血清IgA、β2-MG与IgG呈正相关（P < 0.05）。 结论 RA、SLE和pSS患者免疫学指标显著增高说明其体液免疫可能被不同程度激活，导致免疫功能发生紊乱;肾损伤指标显著增高提示RA、SLE和pSS患者可能有不同程度的肾损伤;肾损伤指标与免疫学指标正相关说明血清免疫球蛋白（IgG、IgA）可能参与肾损伤病理过程，可为临床诊治患者病情提供一定的参考价值。

[关键词] 原发性干燥综合征;系统性红斑狼疮;类风湿性关节炎;肾损伤;免疫球蛋白

[中图分类号] R593          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）10（b）-0115-04

[Abstract] Objective To explore the correlation between renal injury and humoral immune in patients with rheumatoid arthritis （RA）， systemic lupus erythematosus （SLE） and primary Sjogren′s syndrome （pSS）. Methods Eighty-three cases of RA as RA group， 40 cases of SLE as SLE group and 50 cases of pSS as pSS group treated in Department of Rheumatology， Xiyuan Hospital， Chinese Academy of Traditional Chinese Medicine from March 2018 to November 2018. Another 50 healthy persons in the same period were selected as control group. Serum immunoglobulin （IgG， IgA）， urinary β2-microglobulin （β2-MG）， α1-microglobulin （α1-MG）， microalbumin （mALB）， creatinine （Cr） and ACR were detected. Pearson analysis was used to analyze the correlation between renal injury index and humoral immunity. Results The levels of serum IgG， IgA， urinary β2-MG and α1-MG in pSS group， SLE group and RA group were higher than those in control group （P < 0.05）. Urine Cr of pSS group and RA group was lower than that of control group， and ACR was higher than that of control group （P < 0.05）. There was no significant difference in urine mALB level among four groups （P > 0.05）. Serum IgA， β2-MG and IgG were positively correlated in RA group （P < 0.05）. Serum IgA， mALB， α1-MG， β2-MG were positively correlated with IgG in SLE group （P < 0.05）. There was a positive correlation between serum IgA， β2-MG and IgG in pSS group （P < 0.05）. Conclusion The immunological indexes of RA， SLE and pSS patients are significantly increased， which indicated that humoral immunity might be activated in different degrees， leading to immune dysfunction. The increase of renal injury index indicates that RA， SLE and pSS may have different degrees of renal injury. The positive correlation between renal injury index and immunologic index indicates that serum immunoglobulin （IgG， IGA） may participate in the pathological process of renal injury， which can provide certain reference value for clinical diagnosis and treatment of patients.

[Key words] Primary Sjogren′s syndrome; Systemic lupus erythematosus; Rheumatoid arthritis; Kidney injury; Immunoglobulin

类风湿性关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）和原发性干燥综合征（pSS）是临床上常见的自身免疫疾病，目前尚未完全了解这些疾病的发生和发展机制。RA以关节滑膜炎为特征，常伴肾损伤，但由于起病隐匿，早期可无临床表现[1-2];SLE好发于中青年女性，主要表现为T、B淋巴细胞功能异常，体内免疫系统被异常激发，抗原与自身抗体大量结合生成免疫复合物，沉积在体内脏器组织中进而导致损伤，多见肾脏损害[3];pSS同样有促发免疫系统紊乱，产生自身抗体的特征，也常伴发肾脏损伤。研究发现，pSS突出的免疫学改变有免疫球蛋白升高[4];SLE患者血清IgG、IgA水平升高，表明SLE患者与其体液免疫之间存在一定的关系[5];体液免疫紊乱是RA发病的关键环节之一，大多数患者的血清免疫球蛋白表现异常[6]。因此，对患者进行体液免疫检测可以对疾病的治疗和转归进行评定。另外，三种自身免疫疾病患者在无明显临床症状时，即已可能出现肾损害。通过分析pSS、SLE与RA患者肾损伤指标，可能有助于判断肾脏损害程度，以辅助临床合理有效的诊治。因此，本研究主要检测RA、SLE和pSS患者血清IgG、IgA和尿液β2-微球蛋白（β2-MG）、α1-微球蛋白（α1-MG）、微量白蛋白（mALB）、肌酐（Cr）水平，并分析免疫学指标与肾损伤指标之间的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

受试者选取2018年3—11月于中国中医科学院西苑医院风湿免疫科就诊的患者，其中RA组83例，年龄26～81岁，平均（60.45±13.07）岁;SLE组40例，年龄13～79岁，平均（41.93±14.84）岁;pSS组50例，年龄29～93岁，平均（54.92±15.08）岁。并选取同期健康体检者50名为对照组，年龄16～77岁，平均（49.96±15.81）岁。各组年龄比较差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。

1.2 仪器与试剂

仪器：全自动生化分析仪为罗氏Cobas c701，罗氏Cobas e602。试剂：IgG（罗氏诊断有限公司，批号：3525520）;IgA（罗氏诊断有限公司，批号：33088101）;Cr（罗氏诊断有限公司，批号：37224501）;β2-MG（北京九强生物技术有限公司，批号：19-0102）;mALB（北京九强生物技术有限公司，批号：18-0612）;α1-MG（世纪沃德生物，批号：B14910901）。

1.3 方法

所有操作均严格遵循试剂盒说明进行。①透射比浊法检测血清IgG、IgA，抗IgG/IgA抗体试剂与血清中的抗原反应，形成抗原抗体复合物，当抗体恒定且过量时，此复合物的量（浊度）与血清抗原量呈正相关，透射光通过反应液被吸收的量（吸光度）同样与复合物的量（浊度）呈正相关，利用比浊仪测定吸光度，根据此批号的标准曲线计算出待测抗原的量。②酶比色法检测尿Cr应用Trinder反应，显色强度直接与Cr水平呈比例，分别用波长（副/主）700/545 nm测定吸光度，相减即是测定吸光度，与测定标准品的吸光度比较计算Cr水平。③免疫比浊法检测尿α1-MG、mALB，尿液中α1-MG/mALB与试剂的抗α1-MG/mALB抗体结合，产生的浊度与α1-MG/mALB的水平成比例，采用两点终点法，在600 nm处测定吸光度，计算差值，再根据此批号的标准曲线得出对应α1-MG/mALB的水平。④胶乳免疫比浊法检测尿β2-MG，尿液中的β2-MG与抗β2-MG抗体胶乳试剂形成免疫复合物，波长572 nm处测其吸光度，在此批号的标准曲线上得出相应水平。

1.4 统计学方法

采用SPSS 21.0对所得数据进行统计分析。符合正态分布计量资料用均数±标准差（x±s）表示，多组间比较采用方差分析;不符合正态分布计量资料以中位数（四分位数间距）[M（Q）]表示，组间比较采用秩和检验。采用Pearson分析检测指标相关性。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组受试者血清IgG、IgA及尿β2-MG、α1-MG、mALB、Cr、ACR水平比较

3 讨论

RA伴肾损害者并不少见，但临床表现在早期并不明显，容易被忽视，或未把此改变与RA病变联系致漏诊。文丹等[7]的研究表明，大部分RA肾损害病例可能与RA自身免疫性病变有所联系，RA免疫功能紊乱与肾损伤紧密相关，RA患者的免疫球蛋白水平与正常范围相比有明显升高。蒋磊英[8]认为，血清IgG直接参与RA的发病，其可作为RA的辅助性诊断指标。同时，蔡婷等[9]认为，RA患者血清中抗IgA、IgG水平较正常人均明显升高，可以作为RA患者早期诊断的生化指标从而指导临床治疗。免疫系统的紊乱可能参与RA的肾损害[10]。本研究发现，RA血清IgG、IgA和尿β2-MG、α1-MG、Cr、ACR水平均显著高于对照组，RA组的IgG与IgA、β2-MG呈正相关，说明RA发生肾损害可能与原发于RA的免疫性病变有关。

SLE患者体内免疫球蛋白的水平和补体的水平均存在异常情况，且其体内存在多种自身抗体[11-12]。SLE发病后主要的临床症状关节炎、肾炎、多形性皮疹等[13]。肾脏是SLE的主要靶器官。有数据表明，几乎所有SLE患者伴发不同程度的肾损伤，病程严重者危及生命[14]。有研究报道，肾脏受累的SLE患者即使治疗后，5年生存率也较低[15]。除并发肾损伤之外，SLE患者还常伴有免疫功能紊乱。免疫球蛋白是反映机体体液免疫功能的重要指标，有研究表明，SLE患者的血清免疫球蛋白水平要比健康人高[16]。本组研究发现，SLE患者血清IgG、IgA和尿β2-MG水平均显著高于对照组，且IgG與IgA、mALB、α1-MG、β2-MG呈正相关。提示SLE患者血清免疫球蛋白增高，并伴有一定程度的肾脏损伤，机体体液免疫出现不同程度的活化，且出现肾损伤的患者激活更显著。

pSS以口眼干为主要表现，pSS患者实验室常规检查中最常见的为贫血，同时球蛋白升高及蛋白尿、谷草转氨酶升高的阳性率也较高[17-18]。一般认为，pSS的肾损害起病隐匿，病情进展缓慢[19]，肾小球和肾小管均可受累，多导致肾功能衰竭[20]。有文献报道，pSS伴肾损害者的血、尿β2-MG增高，此为显著表现[21]，且同时伴有肾损害的患者比未发生肾损害的患者血液检查中IgG、IgA阳性率偏高，提示肾脏损害与体液免疫有关[22]。本研究中，pSS组血清IgG、IgA和尿β2-MG、α1-MG、Cr、ACR水平均高于对照组，差异有统计学意义，IgG与IgA、β2-MG呈正相关，这从一方面验证了pSS肾损伤与免疫复合物沉积有关。

因此，大部分pSS、SLE、RA患者的肾脏损伤与自身免疫学功能紊乱密切相关，这三种疾病的肾损伤指标与免疫球蛋白水平之间存在一定的相关性。但本研究观察例数不多，标本范围具有局限性，仅对这三种自身免疫病的免疫学异常与肾损伤的关系进行了初步分析，影响结果的普遍性，更进一步的认识还需后续研究。

[参考文献]

[1]  付平，贺建军，米绪华.类风湿性关节炎肾损害的临床特征[J].华西医学，2001，16（2）：203-220.

[2]  唐艳，朱良琼，周丽，等.外周血Th22细胞在类风湿性关节炎中的作用及临床意义[J].河北医学，2019，25（6）：1027-1030.

[3]  兰访，韦慧萍，朱璇，等.系统性红斑狼疮补C3、C4水平与其他相关实验指标的相关性研究[J].广西医科大学学报，2016，33（6）：989-992.

[4]  许瑜佳，吴华香.免疫异常与原发性干燥综合征系统受累的关系[J].免疫学杂志，2013，29（3）：243-246.

[5]  黄艺虹.系统性红斑狼疮患者免疫球蛋白及补体检测结果分析[J].国际检验杂志，2012，33（8）：982-983.

[6]  张文兰，胡同平，王永福，等.类风湿关节炎及系统性红斑狼疮患者体液免疫指标的分析与比较[J].中国药物与临床，2012，12（2）：236-262.

[7]  文丹，张金早，柯红.类风湿性关节炎伴肾损害的临床分析[J].疑难病杂志，2004，2（3）：33-34.

[8]  蒋磊英.类风湿性关节炎血清免疫球蛋白和补体水平检测的临床意义[J].中外女性健康研究，2019（15）：58，101.

[9]  蔡婷，邹标.免疫球蛋白、抗CCP抗体在类风湿性关节炎病理进展中变化趋势和临床意义[J].药品评价，2019， 16（15）：53-54.

[10]  方岐莹，邵凤民.类风湿性关节炎肾损害患者血清抗C1q抗体检测[J].郑州大学学报：医学版，2008，43（4）：756-758.

[11]  冷雪梅.浅析ENA抗体检验和血清体液免疫检验在诊断SLE方面的价值[J].当代医药论丛，2017，15（10）：82-84.

[12]  杨晓芳.EAN抗体、抗ds-DNA与体液免疫检测在系统性红斑狼疮（SLE）诊断中的应用价值[J].临床医药文献电子杂志，2017，4（24）：4671，4674.

[13]  乔静，王蓉，邵霞，等.胱抑素C、尿微量清蛋白、β2-微球蛋白联合检测在诊断糖尿病早期肾损伤中的应用意义[J].中國实验诊断学，2016，20（3）：439-441.

[14]  Plantlinga LC，Drenkard C，Pastan SO，et al. Attribution of cause of end-stage renal disease among patients with systemic lupus erythematosus：the Georgie Lupus Registry [J]. Lupus Sci Med，2016，3（1）：e000132.

[15]  Korbet SM，Lewis EJ，Schwartz MM，et al. Factors predictive of outcome in severe lupus nephritis [J]. Am J Kidney Dis，2000，35（5）：904-914.

[16]  龙君.系统性红斑狼疮肾损伤患者血清CRP、血尿酸和免疫球蛋白水平的变化及意义[J].海南医学院学报，2017，23（16）：2218-2220.

[17]  吉鹏，王彦焱，罗莉.干燥综合症150例临床特点与治疗分析[J].医药前沿，2016，6（34）：193-194.

[18]  温丽娴，高敏，林城，等.联合抗SSA、SSB、ANA以及抗环胍氨酸肽抗体对诊断原发性干燥综合征的临床意义[J].中国医药科学，2019，9（5）：183-185，189.

[19]  陈战瑞.原发性干燥综合征系统表现及治疗进展[J].中国医学创新，2013，10（10）：153-156.

[20]  张卓莉，王燕，董怡.原发性干燥综合征并发肾小管酸中毒的预后与治疗[J].中华风湿病学杂志，2001，4（5）：80-83.

[21]  王燕，巴楠，毕振华.原发性干燥综合征的肾脏损害[J].临床医学，2001，21（9）：14-15.

[22]  张缪佳，顾镭，刘晓华.原发性干燥综合征的肾脏损害[J].江苏医学杂志，2002，12（28）：942-943.

（收稿日期：2019-12-13）