环状RNA在神经系统疾病中的研究进展

高永超 王爽 王静

[摘要] 环状RNA（circRNA）是一种长链非编码RNA分子，广泛存在于真核细胞中，有高度的表达保守性，具有海绵吸附、与蛋白质结合和参与蛋白翻译的功能。circRNA可以参与多种疾病的調控，如肿瘤、心血管疾病及神经系统疾病。新近的研究发现，circRNA在神经系统中表达丰度很高，具有组织特异性，尤其在脑组织中表达丰富，参与神经系统的发育和信号传递，调控大脑复杂的功能和多种神经活动。circRNA与神经系统疾病的发生发展有着密切的关系，在脑性瘫痪、阿尔兹海默病及脑卒中都能发现其参与其中。circRNA结构稳定，在外泌体中半衰期长，不易降解。因此，circRNA被认为是一种理想的生物标志物，可用于监测多种神经系统疾病。本文就circRNA的生物学功能及其在神经系统疾病中的研究现状进行综述。

[关键词] 环状RNA;神经系统疾病;研究进展;综述

[中图分类号] Q752          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）10（b）-0045-03

[Abstract] Circular RNA （circRNA） is a long-chain non-coding RNA molecule， which is widely found in eukaryotic cells. It is highly conserved in expression and has the functions of sponge adsorption， protein binding and protein translation. CircRNA can be involved in the regulation of a variety of diseases， such as tumors， cardiovascular diseases and nervous system diseases. Recent studies have found that circRNA is highly expressed in the nervous system and has tissue specificity， especially in the brain tissue. It is involved in the development and signal transmission of the nervous system and regulates the complex functions and various neural activities of the brain. CircRNA is closely associated with the development of nervous system diseases， and it has been found to be involved in cerebral palsy， alzheimer′s disease， and stroke. CircRNA is stable in structure， has a long half-life in exosomes， and is not easily degraded. Therefore， circRNA is considered as an ideal biomarker for monitoring a variety of nervous system diseases. This paper reviews the biological functions of circRNA and its application in nervous system diseases.

[Key words] Circular RNA; Nervous system diseases; Research progress; Review

环状RNA（circRNA）封闭环状结构与线性RNA分子完全不同。这种结构是通过一种特殊类型的替代剪接而产生的，称为反向剪接[1]。该剪接方式是由上游的剪接受体与下游的剪接供体连接形成[2]，具有共价闭合结构特点，独特的结构使得circRNA分子更加稳定[3]。过去一度认为circRNA是由错误剪接产生的[4]。现在研究显示[5]，在人类的遗传基因中，仅有1%～2%的基因能够编码蛋白质，而绝大部分基因产生的是非编码RNA，circRNA则是其中一种特殊的非编码RNA分子。circRNA大量存在于真核细胞的细胞质与细胞核内，与绝大多数的细胞功能有着密切的联系，对疾病的发生和发展起着重要的调控作用[6]。

1 circRNA的生物学功能

1.1 海绵吸附功能

circRNA拥有大量的微小RNA（miRNA）结合位点，能够竞争性结合miRNA，通过促进或抑制miRNA的作用调控下游靶基因的表达水平，以此发挥自身的调节功能[7]。研究发现[8]，circRNA与相关的miRNA结合以后可以调节细胞的凋亡、侵袭和转移等一些疾病途径。例如，CDR1as内含有大量的miR-7结合位点，作为miR-7的“分子海绵”，能够吸附、结合并抑制miR-7的功能[9]。CDR1as与miR-7结合以后，抑制了miR-7的功能，而miR-7能够下调一些与恶性肿瘤相关的致癌基因。CiRS-7对miR-7的抑制作用直接促进了肿瘤的发生、发展[10]。

1.2 与蛋白质结合的功能

circRNA与不同蛋白结合相互作用，可以形成具有特定功能的复合物，最后对相应蛋白的作用模式产生影响[11]。有研究显示[12]，circRNA是肿瘤发生发展的一种重要调节分子，而circRNA对肿瘤的这种调节作用主要是通过特异性结合蛋白的途径实现的。circRNA还被证明与RNA结合蛋白相互作用，并可作为支架，促进蛋白质相互作用，调节蛋白质功能，或根据特定的circRNA-蛋白质组合而固定结合蛋白[13]。由于circRNA具有独特的三级结构，其蛋白质结合能力可能比先前所认为的要复杂得多[14]。

1.3 参与蛋白的翻译功能

circRNA是具有独特结构和功能的转录体，这就提示circRNA可以与核糖体结合影响蛋白质的翻译或直接进行翻译产生蛋白质。Wesselhoeft等[15]发现利用高效液相色谱纯化的基因工程，circRNA可以在真核细胞中翻译合成相应蛋白，并且在翻译及合成方面都具有出色的稳定性，其开创了外源circRNA在真核细胞中稳定表达蛋白研究的先河。Abe等[16]通过滚动循环扩增机制证明circRNA在活细胞中的高效翻译，从而产生丰富的蛋白质产物。

2 circRNA参与神经系统的发育

circRNA在不同组织中均有表达，但不同组织内表达水平相差较大，功能同样存在一定差异，其中一类特异性分布在神经系统中[17]。中脑、大脑的新皮质区、海马区、胚胎的新皮质区都存在不同种类的circRNA，特别集中分布在神经突触部位[18]。一般来说，神经元越多的部位，circRNA的含量也越多[19]，并且伴随着大脑的发育，其表达也逐渐增加。Li等[20]集中研究circRNA在大脑和神经系统疾病中的推进特征和功能，发现circRNA在大脑中表现出组织发育阶段性表达的特点。circRNA的表达与神经系统发育过程的这种紧密联系，使它很有可能对一些神经系统发育类疾病的诊断和治疗带来帮助[21]。

3 circRNA与神经系统疾病

在对神经系统疾病的研究中，发现circRNA可以对细胞的活性甚至修复再生能力产生影响，神经胶质瘤组织中的circRNA circ-0080229结合蛋白以后具有提高胶质瘤的增殖、迁移和侵袭能力的作用[22]。外泌体可以通过血脑屏障，存在于脑脊液中。而外泌体中的DNA、RNA、蛋白质和脂质等成分变化较大，与疾病的进展密切相关。circRNA结构稳定，在外泌体中半衰期长，不易降解。因此，circRNA被认为是一种理想的生物标志物用于监测多种中枢神经系统疾病[23]。

3.1 circRNA与脑性瘫痪

脑性瘫痪的主要病理生理机制是少突胶质细胞发育不良、脱髓鞘、损伤和变性引起的脑室周围白质损伤[24]。作为白质的重要组成部分，髓鞘是由雪旺细胞和髓鞘细胞膜组成的一层包裹在神经轴突上的膜结构[25]。在周围神经中，有髓鞘的雪旺细胞利用几种分子机制来维持髓鞘结构的稳定，如髓鞘厚度和节间长度的独立调节[26]。雪旺细胞的增殖，是周围神经损伤的一个重要反应，在损伤的坐骨神经中雪旺细胞中的circ-Ankib1高表达促进了雪旺细胞的增殖和轴突的再生。提示circRNA在调节参与坐骨神经再生的雪旺细胞增殖中的重要作用[27]。

3.2 circRNA与阿尔茨海默病

有人认为circRNA可能与年龄存在着某种关系，并以此做为老年病新的研究切入点。研究发现[28]，随着小鼠的衰老，circRNA在小鼠脑内的出现积累的趋势。阿尔茨海默病是一种常见于老年人的神经退行性疾病[29]。CiRS-7具有调节、翻译小脑变性相关蛋白1的转录物的功能，又称之为CDR1as。CDR1as含有丰富的miR-7结合位点，作为miR-7结合的“分子海绵”，能够吸引、结合并抑制miR-7功能[9]。在CDR1as的海绵功能缺失时，miR-7表达上调，极有可能下调阿尔茨海默病相关靶点蛋白表达，如泛素化蛋白连接酶A，进而影响阿尔茨海默病的进程[30]。

3.3 circRNA与脑卒中

脑卒中是有脑血管意外引起的脑部缺血缺氧性损伤。目前脑卒中与circRNA关系的研究仍在进行中[31]，尚处于早期阶段。脑卒中极易损伤血脑屏障而引起血液渗出，使脑组织遭到破坏[32]。血脑屏障损伤的生化特征包括紧密连接蛋白表达减少、结构改变以及内源性血脑屏障转运蛋白功能表达的改变[33]，内皮间充质转化可以通过降低紧密连接蛋白的表达参与脑卒中后血脑屏障的破坏，而CircDLGAP 4的高表达明显抑制内皮间充质转化，减轻脑梗死面积和血脑屏障损伤，减轻神经功能缺损[34]。

4 总结与展望

circRNA廣泛参与神经系统的生理、病理过程，并能透过血脑屏障稳定存在于脑脊液中。在神经系统中circRNA可以直接影响神经系统发育，调节神经细胞的增殖、分化和凋亡过程;另外，circRNA还能参与神经系统的病理过程，对疾病的发生发展、损伤后修复都有重要的调节作用;circRNA以其在脑脊液中的稳定存在使其成为中枢神经系统疾病预测、诊断及预后判断的重要潜在标志物。circRNA在神经系统中作用机制的研究发展迅速，随着生物学技术及测序技术的快速发展，circRNA的功能将越来越多的被揭示出来。circRNA将有望成为未来临床疾病的重要诊断指标和治疗靶点。

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（收稿日期：2020-04-09）