Müller细胞源性神经营养因子在视网膜疾病中的保护作用*

朱少进，谢 驰，王 军，邱 翠，方 严

[1.安徽理工大学，安徽淮南 232000；2.安徽理工大学第一附属医院(淮南市第一人民医院)眼科]

Müller细胞是视网膜中含量最为丰富且重要的大胶质细胞。德国学者穆勒是最早是在视网膜中发现Müller细胞，并将其描述为一种细纤维，垂直延伸到脊椎动物整个视网膜[1]。Müller细胞穿过视网膜各层组织，在其中呈放射样分布，并从内界膜(ILM)延伸到外核层，这一特性是保证其与所有视网膜神经元相互作用的基础。此外，Müller细胞靠近玻璃体、血管和视网膜下间隙，为这些组织和视网膜神经元之间的解剖和功能相互联系提供条件。由于在视网膜中独特的位置，Müller细胞可以发挥各种功能来维持视网膜内稳态，并在视网膜受损的情况下快速启动保护性反应。

在视网膜中，Müller细胞通过分泌多种神经营养因子来保护自身功能与结构、光感受器和视网膜神经元等，以此保证视网膜正常的生理功能。一些实验发现，神经营养因子具有强大的作用，为保护视网膜提供了理论依据与支持。Müller细胞参与血-视网膜屏障(BRB)的建立，BRB的完整性对视网膜结构、功能和免疫特性至关重要。Müller细胞分泌色素上皮衍生因子(Pigment Epithelium-derived Factor，PEDF)和血小板反应素-1等因子，可增加BRB内屏障的紧密性[2]。视神经节细胞(RGCs)是视网膜视神经形成的基本单位，不仅可以诱导光信号传导，也对视觉感受野形成的起维持作用。脑源性神经营养因子(Brain-Derived Neurotrophic Factor,BDNF)具有强大的神经保护作用，尤其是对RGCs的保护作用，是视力免于受损的关键作用机制[3]。睫状神经营养因子(Ciliary Neurotrophic Factor,CNTF)是目前研究最多的一种神经营养因子，多数集中在治疗性神经保护方面。广泛的研究证实，CNTF支持几乎所有视网膜变性动物模型中视杆感光细胞的存活。其他神经营养因子如：胶质细胞源性神经营养因子(Glial Cell Line-Derived Neurotrophic Factors,GDNF)和碱性成纤维细胞生长因子(basic Fibroblast Growth Factor,bFGF)等，在保护RGCs、抑制光感受器变性、抑制视网膜新生血管等方面也同样具发挥重要的保护作用[4]。

许多视网膜疾病对患者的视力造成一定的损伤，视力很难再恢复。在非健康的视网膜中神经营养因子被剥夺，导致了神经细胞的死亡，从而破坏了对视网膜的结构与功能。长期以来，众多学者研究发现体外给予神经营养因子可以对损伤后的RGCs进行治疗，通过促进其再生、对光感受器进行保护等途径发挥作用[5]，以此成为视网膜保护的重要措施之一。大部分视网膜疾病发展都是进行性的，不可逆性，并最终导致视力丧失和失明，因此神经保护性治疗在视网膜疾病中所扮演了重要角色。更好地了解Müller细胞的对视网膜的保护机制，将有助于临床科研人员寻找有效的治疗策略，以提高反应性Müller细胞的保护和再生性能，降低其毒性，使其成为视网膜疾病中新的治疗靶点，为广大眼疾患者带来福音。本文对3类视网膜疾病和Müller细胞所分泌的5种神经营养因子对此3类视网膜疾病保护机制及研究现状等方面进行了阐述，并展望其在治疗中的应用前景与价值。

1 原发性视网膜疾病

原发性视网膜疾病种类多样，临床症状主要表现为最佳视力下降、视物扭曲和形成中心暗点等。视力减退或丧失严重影响了患者的生活质量，并给个人和家庭带来巨大的精神及经济负担。常见的视网膜疾病有三类，即光感受器退行性病变、糖尿病视网膜病变(DR)和RGCs所致疾病，这些视网膜疾病在最后病理阶段表现往往是相同的，主要为氧化应激和细胞凋亡，神经保护剂对视网膜的神经保护策略，通常是针对这些病理机制而发挥作用，而且可以应用在多种视网膜疾病中。

1.1光感受器退行性病变 光感受器能将光能转化为视觉信号，对于视力的形成具有十分关键的作用。光感受器的丧失会很快导致视觉功能异常，引起第二级和第三级视网膜神经元传入信号障碍，最终导致疾病晚期视网膜的重塑。因此，光感受器退行性病变对视力将会造成一定的威胁。视网膜色素变性(RP)和老年性黄斑变性(AMD)是两种典型的由光感受器退行性病变导致的疾病。

RP是一种最常见的家族遗传性视网膜疾病，与250多种不同的基因突变有关，光感受器缺陷和凋亡是本病发生的重要机制，常常与视网膜色素上皮细胞相关；目前全球患病率为1/4000，估计患者人数已超过150万人，是导致人类失明的主要病因之一[6]。RP的早期主要表型为夜间视力障碍和视杆细胞凋亡所致的周边视力丧失，并随着视杆细胞逐渐凋亡减少，视力丧失更加局限于中央视野，最终完全丧失。患者年龄越小，疾病进展速度越快，对视力威胁更大。眼底改变主要表现为视盘颜色呈蜡状苍白、赤道部色素沉着和血管变细等。目前针对此病尚无有效治疗方法，但近年来基因治疗、干细胞技术治疗和视网膜假体植入等最新研究，为该疾病的治疗方式带来重大突破[7]。

AMD是一种常见的进行性黄斑变性疾病，黄斑区结构发生慢性退化性改变，最终导致中心视力的受损，患者双眼常常同时或间歇性发生，现已成为老年人视力丧失的重要病因之一。临床中主要将AMD分为两种类型，包括干性和湿性，其中干性AMD比较常见，但湿性AMD是对患者视力的伤害较大，眼部的显著特征为视网膜微血管结构和功能发生异常，如血管通透性增加，促使黄斑水肿生成，破坏了视网膜内部的稳定性。在疾病早期，视网膜色素上皮细胞层和Bruch膜之间脂质和蛋白质的积累增多，形成的玻璃体细胞外沉积物，使得Bruch膜增厚，从而对中心视力造成轻度损害。随着疾病的不断发展，脉络膜、视网膜色素上皮细胞层和视网膜神经元的区域性丢失，眼底视网膜新生血管形成，对中心视力造成极大损伤。目前玻璃体腔注射抗血管内皮生长因子(VEGF)和眼底激光是治疗湿性AMD的主要方式[8]。

1.2糖尿病视网膜病变(DR) 糖尿病视网膜病变(Diabetic Retinopathy,DR)是糖尿病患者的主要并发症，以视网膜微血管结构和功能异常为显著特征。DR已成为全球公共卫生问题，困扰着全世界数百万人的眼健康，目前全球糖尿病患者已超过4亿人，预计20年后，患者人数将超过6亿人，其中约有35%的患者存在出现DR的风险，糖尿病病程超过20年的患者约有75%会发展为DR或糖尿病黄斑水肿(DME)，给个人和社会造成了极大的经济压力[9]。DR准确的发病机制尚未明确，但长期以来研究发现高糖因素导致多元醇代谢异常、氧化应激反应和炎症等，从而破坏视网膜微血管系统，诱发DR的发生。按疾病发展的程度，临床中主要将DR分为两个阶段，早期是非增殖性糖尿病视网膜病变(NPDR)，眼底常常会出现微血管瘤、硬性渗出和棉绒斑等症状；早期患者视力并未出现明显下降，因此许多糖尿病患者常会忽视对眼底的检查，但当黄斑水肿形成时，视力往往会出现明显受到损伤，错失最佳治疗的时期；疾病晚期是增殖性糖尿病视网膜病变(PDR)，玻璃体积血、增殖性视网膜和新生血管的形成是本阶段重要的眼底改变，通常伴随视力严重下降，甚至是不可逆转性。

对DR患者而言，严格控制血糖、及早诊治、定期检查眼底至关重要。目前针对DR的主要方法是眼底激光和玻璃体腔注射抗VEGF药物，严重患者还需要进行手术治疗，这些治疗方法可以在一定程度上延缓疾病发展的进度，但难以防止视力的丢失，尤其是晚期患者的视力难以恢复。过去一些研究发现将神经保护疗法与早期DR的新筛查方法相结合可以显著减少糖尿病患者视力丧失的人数，若能安全、有效的将神经营养因子引入治疗方案，会给广大患者带来希望[10]。

1.3视网膜神经节细胞病 RGCs是视网膜终端的神经细胞，分布于视网膜表面，在视觉信息处理中扮演重要角色。RGCs的轴突是组成视神经的重要成分，其生理功能是将视觉信号传递到脑部中枢神经系统，形成和维持视力与视野。一旦RGCs发生退行性病变或凋亡，视觉信号传导通路将会受损，对视力造成损伤，甚至是不可逆性的。视网膜疾病中，影响RGCs的主要包括青光眼和缺血性视神经病变。

青光眼是一类以眼压升高、视神经损伤和视野不可逆性缺失为特征的慢性退行性神经病变眼疾，伴有RGCs的凋亡。如果不能采取有效的治疗措施话，患者将会丧失大部分视野，最终致盲且无法恢复。在日常的临床诊治过程中，药物或手术治疗是重要手段，通过减少房水的产生和增加其吸收，恢复平衡，以控制眼内压的升高，阻止了RGCs的凋亡和视神经的损害。广泛的研究发现外源性神经营养因子可以阻断RGCs的凋亡，促进其轴突再生，可为临床治疗带来新的方向[11]。缺血性视神经病变是由为其提供营养的血管发生异常所导致的，视盘因缺氧常常会发生水肿，视野弧形缺损是其典型临床症状。心脑血管疾病是常见的致病因素，临床中除积极治疗常见病因外，还多给予糖皮质激素和复方樟柳碱治疗。对于急性发病患者，为了及时保护神经，神经营养因子和抗氧化剂等药物常常被选用，通过有效减缓或阻断RGCs的损伤和凋亡，减少轴突变性，从而更好保护视力[12]。

2 神经营养因子的保护作用

神经营养因作为一类蛋白分子，在促进神经元生长和发育等方面具有重要意义。Müller细胞具有合成和分泌丰富的神经营养因子的能力，是表达这些蛋白的天然靶点。在许多视网膜疾病中，被剥夺神经营养因子后，神经细胞的结构和功能发生障碍。作为对视网膜疾病具有潜力的补充治疗方式，神经营养因子得到了广大科研人员的青睐。

2.1脑源性神经营养因子(BDNF) Barde等人首次在猪脑中成功地提取出BDNF，且在实验中还发现了BDNF对雏鸡感觉神经元的存活以及纤维的生长有支持作用[13]。作为神经营养因子家族的一员，BDNF不仅在突触的可塑性中起扮演重要角色，还对神经元的存活和分化具有重要作用。原肌球蛋白相关激酶B(TrkB)是BDNF的一种受体，在小鼠视网膜的色素上皮细胞、Müller细胞、无长突细胞和RGCs均可表达，但在光感受器中未见表达，BDNF通过激活TrkB途径发挥作用机制，可以减轻光诱导所致小鼠视杆感光细胞的凋亡[14]。一些研究不仅在视网膜的神经节细胞层(GCL)检测到BDNF mRNA和蛋白质，还在内核层(INL)中发现了其的表达。Seki等[15]学者实验证实了大鼠视网膜中Müller细胞可以分泌BDNF，并验证了去甲肾上腺素对其具有调控作用。Müller细胞在体外培养的环境下，检测到培养液中BDNF mRNA和蛋白的表达均有所增加，若能充分利用这一特性，见可以为视网膜神经退行性疾病的治疗提供新途径。在病理条件下，视网膜中的谷氨酸释放增加，对Müller细胞和其他神经元造成损伤，但Müller细胞所分泌的BDNF可以促进RGCs分泌谷氨酸/天冬氨酸转运体(GLAST)，增加谷氨酰胺合成酶(GS)mRNA与蛋白的表达，提升了外谷氨酸摄取能力，保护神经元免受其毒性侵害，这成为了保护视网膜的作用基础。为了进一步证实BDNF对眼底疾病治疗和视网膜的保护作用，Berk等[16]人发现在大鼠玻璃体腔内注射BDNF，在内部通过激活TrkB通路，直接作用于Müller细胞，以促进光感受器和视网膜神经元的存活，除此之外，BDNF还可激活bFGF信号来抑制视网膜胶质细胞和双极细胞的肿胀，以维持视网膜正常的厚度。视网膜中Müller细胞的凋亡明显受到外源性BDNF的调控，BDNF可以抑制其凋亡，通过对Müller细胞的保护来减少视网膜的结构的破坏。在糖尿病大鼠实验模型中，视网膜Müller细胞表达的BDNF显著减少，如果能在DR早期口服二十碳五烯酸乙酯(EPA-E)，通过增加18-羟基二十碳五烯酸(18-HEPE)代谢产物，来上调BDNF表达，这对抑制视网膜神经变性具有至关重要作用[17]。此外，Müller细胞可以通过自分泌或旁分泌方式被BDNF激活，以分泌如CNTF、bFGF等神经营养因子，进而间接诱导光感受器的存活以发挥对视网膜的保护作用。

2.2睫状神经营养因子(CNTF) CNTF是神经营养因子保护作用中被研究最广泛的一个因子，大部分研究表明：在一些视网膜变性的动物模型中，CNTF对视杆感光细胞的存活都具有一定的支持作用。在由缺血引起的大鼠视网膜变性中，只有Müller细胞可以上调CNTF的表达，在第2周时视网膜内CNTF水平达到顶峰；因为Müller细胞贯穿视网膜组织，所以其分泌的CNTF可以与视网膜内所有的神经元相互接触，对视网膜神经细胞的变性起到保护作用[18]。CNTF和其受体亚基CNTFR-α、LIFR-β、gpl30结合形成复合物，通过活化JAK/TYK激酶，使得gpl30和LIFR-β胞内段中的酪氨酸残基磷酸化增加，为信号转导及转录活化因子3(STAT3)提供结合位点，进一步促使Müller活化细胞Jak/ STAT3 信号通路，以维持视网膜的的正常功能。CNTF在视网膜疾病中具有丰富的价值，铅中毒可能会致视网膜缺血性损伤，视网膜内BDNF、CNTF和GDNF等因子减少，近期有研究发现小鼠腹腔注射α-硫辛酸可以促进眼部CNTF的表达，CNTF通过激活Jak-STAT和ras-MAPK途径来发挥抗炎作用，以保护视网膜免受缺血缺氧造成的损伤[19,20]。Jacque等学者临床研究发现，外源性CNTF对2型特发性黄斑毛细血管扩张症具有一定的保护作用，CNTF可以减少光感受器丢失，光学相干断层扫描(OCT)影像检查发现，CNTF治疗组椭圆体带损失减少了31%，证实了CNTF对视网膜结构和功能都具有保护作用[21]。作为一种常见的细胞外因子，CNTF可以防止视蛋白、光感受器外节和11-顺式视网膜的过度产生，从而保护视杆和视锥细胞免受光损伤。Krisztina等[22]人在研究神经营养因子水平与光损伤保护作用之间的关系中发现，CNTF在小鼠视神经切断后1W开始表达，2W水平达到高峰，4W却又降至正常水平；CNTF首先在视网膜内侧的神经节细胞中表达，然后出现在Müller细胞中，上调的CNTF主要作用于光感受器膜来激活细胞内的ERK通路，以此保护光感受器免受光损伤。在DR早期神经保护方面，CNTF也扮演着重要角色，以往一些研究发现：实验组糖尿病大鼠视网膜中CNTF的蛋白质和mRNA水平明显降低；治疗组中，玻璃体腔注射CNTF可以维持视网膜中酪氨酸羟化酶(TH)和β-Ⅲ微管蛋白的水平，抑制大鼠视网膜内caspase-3的活性，使RGCs和多巴胺能无长突细胞凋亡的数量明显减少，从而对视网膜起到支持和保护作用[23]。Xi等[24]人也证实了在玻璃体腔中注入外源性CNTF可激活NgR / RhoA / Rock1信号通路，保护糖尿病引起的RGCs的丢失，因此在早期DR治疗中，可以引入CNTF，这也提供了一种新的方案。广泛研究均表现出CNTF在治疗视网膜疾病方面具有巨大潜力，发挥了重要作用，但如何使CNTF安全有效进入视网膜，长期缓慢释放，是目前困扰临床研究人员的难点，现阶段实验发现细胞包囊技术(ECT)、病毒载体介导的基因治疗和纳米技术等新技术可能会成为理想的途径，但仍需临床实验进行验证[25]。

2.3胶质细胞源性神经营养因子(GDNF) GDNF及其配体包括GDNF、神经肽(NTN)、青蒿琥酯、Persephin等与其受体(GFRs)相互作用，通过受体酪氨酸激酶Ret激活细胞的作用机制提供保护支持。Lin等[26]学者在于1993年在培养的小鼠胶质瘤细胞系上清液中提取出GDNF，并认为其可以促进多巴胺能神经元的存活和形态分化，广泛分布于全身各组织中。GDNF作为中脑多巴胺能神经元的有效生存因子被首次发现，随后在帕金森氏病动物模型中被证实了可以挽救神经元。眼部中的GDNF主要表达于视网膜，在视网膜病变过程中，Müller细胞通过表达不同含量的GDNF和GFRs，反作用于Müller细胞等神经元，从而发挥保护作用。Müller细胞的凋亡极大破坏了视网膜的稳定结构和功能；在高糖环境下，玻璃体腔内给予GDNF不仅可以有效减少Müller细胞的凋亡，还可以促进Müller细胞分泌合成GDNF和GFRs，这种调节机制可以有效预防DR早期视网膜病变，成为了治疗DR的有效手段。在糖尿病早期的大鼠模型中，玻璃体腔注射GDNF可以明显增加视网膜中的GLAST水平并降低TUNEL阳性信号，使视网膜细胞免于变性与破坏。Joseph等[27]研究人员在对50例玻璃体样本检测中发现，其中包括DR组22例患者，非糖尿病组28例患者，检测结果显示DR组患者的玻璃体内神经营养因子的含量均显著高于非糖尿病患者组，这可能是高糖缺氧环境条件会诱导细胞因子刺激Müller细胞合成经神经营养因子，促进其表达，并证实了GDNF可通过抑制由氧化应激和炎症引起的感光细胞死亡，来实现对视网膜的保护。GSK812是一种新型小分子神经保护剂，可以在体内诱导视网膜中GDNF的表达，通过作用机制对视网膜的光感受细胞进行长期的保护[28]，为RP和AMD患者的治疗策略带来了光明。Cristina等[29]学者也发现基于聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)的GDNF微球缓释制剂MSs在玻璃体内可以缓慢释放药物，持续地发挥对视网膜的保护作用，以挽救光感受器的功能和结构，维持正常视力。GDNF介导的神经保护机制是通过Müller细胞的间接传递给感光细胞，若单纯的将体外GDNF直接作用于感光细胞，并不能提高它们的存活率，联合使用神经营养因子能更好的发挥保护作用。在验证GDNF和CNTF二者是否具有协同作用的实验中，对切断视神经的小鼠模型给予3种不同的治疗方式，GDNF治疗组中RCGs数量是对照组的3.8倍，CNTF组中RCGs的数量是对照组的3.7倍，但两者联合使用倍数可增加到14.3倍，这足以表明GDNF和二者协同使用可以有效提升病理条件下RGCs的存活率，为青光眼和视网膜缺血性病变的治疗提供了新的选择[30]。

2.4色素上皮衍生因子(PEDF) PEDF是位于位于染色体17p13.1上的Serpin家族F成员1(SERPINF1/EPC1)基因进行编码，并由418个氨基酸构成[31]。在各类条件下，PEDF具有重要功能，包括神经保护及营养、血管抑制和抗炎等，其介导的神经保护和抑制血管生成的机制对维持视网膜的完整性和功能十分重要。Müller细胞是神经保护剂的重要来源，其分泌的PEDF对病理条件下的RGCs的存活和保护有重要意义；通过病毒转染或移植途径来增加Müller细胞中PEDF的含量，可为视网膜疾病提供新的治疗方法。Wolfram等[32]人在探究Müller细胞源性PEDF保护RGCs信号转导机制中发现，PNPLA2基因编码的PEDF受体(PEDF-R)不仅能延长视网膜神经元的存活，STAT3信号通路也在此过程中被激活。在缺血性视网膜损伤动物模型中，玻璃体内注射PEDF可以增加内层视网膜(IRL)的厚度、内核层(INL)中和神经细胞数量以及内丛层(IPL)内完整轴突的数量，这是为视网膜的结构与功能提供保护的基础。Vasanthy等[33]人认为PEDF可以通过裂解caspase-2介导RGCs进行神经保护，在缺血性视网膜疾病中PEDF所发挥的保护作用越发明显。血管内皮生长因子(VEGF)主要促进视网膜微血管生成，但PEDF的作用与其相反，对血管生成则是抑制作用，在视网膜内二者之间处于动态平衡，对视网膜微血管的通透性和新生血管的形成起到重要的调节作用。在高糖和低氧环境早期，丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路将会被PEDF抑制，减少VEGF的表达，同时其还可以与VEGF抢夺受体VEGFR2，以维持视网膜内VEGF处于正常水平。在DR中，检测到眼部PEDF分泌的含量有所减少，以此促进了VEGF表达增加，破坏了血-视网膜屏障(BRB)的功能与稳定性，视网膜新生血管也迅速形成，对患者的视力构成了巨大的威胁。Hua等[34]人也证实了在高糖环境下小鼠视网膜Müller细胞表达VEGF增加，而PEDF表达减少，两者含量的失衡导致了视网膜新生血管的形成；同样VEGF与PEDF失衡也会诱导脉络膜新生血管形成。PEDF的半衰期非常短，如果使用外源性PEDF注入玻璃体腔，需要进行多次注射才能维持治疗的水平，但多次注射容易造成眼部感染，不良反应事件会增加；为了克服这一难题，众多学者不断进行深入研究，基于VEGF与PEDF二者特性设计的基因治疗方式成为主流，视网膜神经干细胞(NSCs)移植可以有效发挥作用，开发的PEDF-34眼药水被证实对保护RGCs和促进轴突再生具有支持作用，因此避免了外源性PEDF反复注射引起的感染等不良事件，极大方便了患者，为治疗提供了新的选择[35]。

2.5碱性成纤维细胞生长因子(bFGF) 1974年Gospodarowicz首次从牛脑组织中分离出bFGF[36]，紧随其后越来越多的学者均在此方向做了深入的研究。bFGF分布于全身各部位，具有多种生物学活性功能。在视网膜中，bFGF广泛分布于Müller细胞、色素上皮层、INL光感受器外段及RGCs等。缺血再灌注、强光和机械性等其他因素对视网膜造成不同程度损伤，在这些损伤中，bFFG通过保护机制对视网膜提供重要的支持作用。在小鼠视网膜损伤6h后，bFGF开始表达，48h含量达到顶峰，并可持续到16天，内源性储存库释放的bFGF可以刺激Müller细胞产生的更多bFGF，这反过来可以促进光感受器的存活[37]。Müller细胞源性bFGF对视网膜微血管的活性具有调节作用。在缺血低氧的环境下，视网膜中的bFGF主要来源于Müller细胞，短期缺氧bFGF会提供抗血管生成的环境，以抑制新生血管的生成；实验发现bFGF在短暂性视网膜缺血再灌注后明显升高，使得ERK-1/22的磷酸化在24小时内明显减少，进一步对视网膜中血管内皮细胞进行抑制，降低其表达。牛膺筠在对小鼠视网膜缺血再灌注损伤实验模型的研究中发现，玻璃体腔注射bFGF可以对其进行有效的治疗和保护，其机制可能是抑制细胞内Ca2+浓度的升高和caspase-3的表达，以此降低细胞凋亡的数量；他随后研究还发现bFGF可以阻止相关凋亡基因的表达，进而减少神经细胞的凋亡，从而修复和保护视网膜缺血再灌注损伤[38,39]。研究证实bFGF对小鼠视网膜光损伤具有一定保护作用，在光损伤前3h将bFGF注射到小鼠的视网膜玻璃体腔内，检测发现视网膜光感受器几乎全部得到保护，其机制可能是通过AKT和ERK信号以及转录因子CREB的激活介导的[40]。金学民等人也同样发现小鼠玻璃体腔内注射bFGF可预防或修复早期光诱导的光感受器细胞变性，其作用机制可能是bFGF受体、Ca2+通道参与视细胞的功能与存活[41]。

3 总结与展望

视网膜Müller细胞分泌的各种神经营养因子，不仅能单独发挥重要保护作用，还能通过相互协调对视网膜功能提供支持，其如何在视网膜中提供长期且有效的保护机制仍有待进一步探索。虽然目前对此研究比较多，但大多集中在外源性神经营养因子对视网膜疾病的疗效评价，如何将外源性神经营养因子安全、快速和有效地转入视网膜内，并使其长期缓慢释放，长久发挥保护作用，仍是当下困扰我们的难题。通过对Müller细胞的干预和保护，定向刺激、诱导其分泌各类神经营养因子，以取代外源性神经营养因子，从而可以避免外源性神经营养因子转入眼内的所致的不良反应，并可以长期稳定的发挥对视网膜保护作用，令其成为视网膜疾病的治疗靶点，为视网膜疾病治疗方案提供新策略。目前针对对Müller细胞在视网膜中的保护作用研究似乎并不广泛，Müller细胞所具有的强大治疗潜力有待进一步开发。重视Müller细胞眼科基础科研中研究，不断探究其多能性在视网膜疾病中的致病机制、保护机制和再生机制，是今后战胜眼底疾病的重要途径[42]。