联合肝脏离断和门静脉结扎二步肝切除术在儿童肝肿瘤治疗中的应用

董岿然

儿童肝脏肿瘤往往体积相对较大，尤其是肝母细胞瘤常侵犯多个肝段，或占据肝脏中央解剖部位。根治性肝切除术易导致残余肝体积(future liver remanant,FLR)不足以维持正常肝功能，进而影响患儿预后与生存质量，影响儿童肝肿瘤存活率。虽然肝移植技术目前已较为成熟，是治疗PRETEXT Ⅲ期、Ⅳ期肝母细胞瘤的标准手术方案之一，但由于肝源、术后长期免疫抑制剂的应用以及治疗费用昂贵等问题，在我国尚未得到广泛应用，极限性的肝切除手术方法仍然值得探索，在提高肿瘤切除率的同时，减少肝移植的需求[1]。

在成人肝脏外科领域，Makuuchi等[2]于1980年提出通过门静脉栓塞的两阶段手术方案来切除肝肿瘤，之后Clavien等[3]在此基础上提出门静脉结扎的两阶段手术方案。但上述两种手术方式获得的FLR增长幅度有限，仅20%～46%，很难超过50%。此外，两次手术的间隔时间较长，需4～8周，存在等待期间肿瘤恶化的风险。2012年，德国Schnitzbauer等提出联合肝脏离断和门静脉结扎二步肝切除术(associating liver partition and portal nein ligation for staged hepatectomy,ALPPS)的手术方案，该方案具有短期内残肝体积迅速增大的特点，明显提高了预估残肝体积不足肝肿瘤患者的手术切除率[4]。目前ALPPS开展时间不长，在儿童肝脏肿瘤中的应用尚处于起步阶段，对其适用证、并发症的处理以及临床疗效的评估尚待进一步总结。

一、适应证

体积巨大或发生于多节段的肝肿瘤患儿可能需要行极限性肝切除术，但存在术后FLR不足的风险。临床上一般采用术前影像学评估的方法来评估FLR，正常肝脏在切除75%的情况下不会出现肝功能不全；但如果是慢性肝病或接受过化疗的患者，则需要保留至少40% 的肝体积；如果是肝硬化患者，切除50%以上的肝脏就会出现难以恢复的肝功能障碍[1]。

在儿童可考虑采取该术式的适应证包括：PRETEXT Ⅲ期肝母细胞瘤、肝错构瘤、巨大血管瘤以及巨大局灶性结节样增生(focal nodular hyperplasia，FNH)等。

禁忌证： ①经评估为不可切除的肝肿瘤(如PRETEXT Ⅳ期)； ②不能达到肿瘤完整切除的转移性肝肿瘤； ③肿瘤已溃破或合并大量腹水； ④残肝内有转移性肿瘤； ⑤严重门静脉高压。

需慎行ALPPS的情况包括： ①肝功能Child-Pugh B级以上，严重肝硬化； ②肿瘤侵犯肝门区域或合并患侧门静脉分支主干癌栓； ③肝动脉灌注不良。

二、ALPPS手术方法

ALPPS手术的经典方法包括：第一阶段的患侧门静脉结扎+肝离断术和第二阶段的病损肝脏大部分切除两阶段手术[1]。以肝右三叶扩大切除手术为例，第一阶段手术方法：先解剖第一肝门，打开Glisson鞘，游离出右侧门静脉并结扎，保护右侧肝动脉和肝管，然后游离肝脏，切除胆囊，沿镰状韧带左侧计划切除界面离断肝脏，结扎并切断其间的血管和胆道，直至下腔静脉，确保左肝静脉完整，断面放置防粘连膜，右半肝可用医用输液袋包裹，袋内和膈下分别放置引流管后关腹。若肿瘤过大，也可用补片覆盖关腹。分别于术后第3天、第6天，必要时可再于第9天复查CT，计算FLR体积、FLR/SLV；在符合残肝体积增加标准、肝功能恢复的情况下，可决定第二阶段手术的日期。

第二阶段手术方法：打开原手术切口，进一步解剖右Glisson系统，结扎切断右门静脉、右肝动脉和右肝管，处理肝短静脉，完全游离右肝后结扎切断肝中静脉和肝右静脉，切除右肝和肿瘤。残肝断面充分止血和处理胆漏后，常规放置引流管，关腹。术后予监测肝功能、保肝治疗等处理。

通常情况下，根据所保留残肝和肝断面位置的ALPPS可分为3种术式：即左型ALPPS(left ALPPS)、右型ALPPS(right ALPPS)和挽救性ALPPS(rescue ALPPS)。左型ALPPS即将左半肝的一部分作为残肝；右型ALPPS是将肝右前叶、左内叶及尾状叶作为残肝；挽救性ALPPS是将ALPPS作为传统肝切除后增生不足的拯救术式。为避免ALPPS手术的缺点，减少手术损伤，降低并发症发生率，并遵循无瘤原则，各国学者还提出了改良术式，包括肝断面绕肝带结扎并门静脉结扎的分期肝切除术(associating liver tourniquet and portal ligation for staged hepatectomy，ALTPS)、微波消融ALPPS、部分ALPPS以及单个肝段ALPPS等[5]。

三、关于第二阶段手术的时机选择

ALPPS第二阶段手术时机的选择主要依据术后肝脏体积增长情况和肝功能恢复情况，一般可选择在第一阶段手术后7～14 d之间进行。在成人肝外科，有文献报道术后7 d FLR平均可增长40%～160%。而在儿童肝外科的相关文献报道中，术后7 d FLR的平均增长率为46.1%～91%[6]；因此，第一阶段手术后7 d，大部分病例的FLR增长能够满足再次手术的要求，且尽早手术者腹腔内粘连程度较轻，有利于减少腹腔感染。但有学者认为如果间隔时间更长，14 d后再行第二阶段手术可使残肝得到充分生长，从而降低术后肝功能不全的风险。

四、 ALPPS并发症

ALPPS并发症的发生率较高，国外有文献报道成人ALPPS并发症发生率达16%～64%，病死率达12%～23%。除肝功能衰竭发生率达15%～22%外，其他常见并发症包括胆漏和感染[7]。因此，术前需要了解患儿胆道变异情况，术中需要对离断的肝断面及可疑胆漏予以确切止漏。笔者的体会是，由于第二次手术时，肝断面已经有大量纤维素覆盖，解剖结构不甚清晰，因此术中需仔细寻找肝断面的胆漏，必要时可通过造影或胆道内灌注脂肪乳剂等方法来了解胆漏和胆道通畅情况。术后需充分引流，以减少并发症，提高手术安全性。此外，在手术技术方面，术中应用水刀、CUSA刀、微波刀等手术器械，并结合Glisson鞘的解剖技术等，可实现肝脏精准解剖手术，也有利于避免一些手术并发症的发生。术后监护对预防和及时治疗术后感染非常重要，体温、CRP和白细胞计数并不一定能反映感染的严重程度，因为肝组织坏死也可导致以上情况出现，因此，需监测PCT，并做好血培养和引流液培养，以及时反映感染状况。

五、远期疗效

由于ALPPS开展时间尚短，尚缺乏相关疗效的统计数据。成人ALPPS国际协作组的研究资料提示，对于结肠癌肝转移的ALPPS手术病例，其1年和2年生存率分别为73%和59%，无瘤生存率分别为59%和41%。由于接受ALPPS手术的病例往往原先无法手术，因此，能够获得上述生存率已是一大进步。鉴于全球开展ALPPS手术的时间尚短，不同肿瘤的生物学特性与患者生存率直接相关，因此，远期疗效的评价尚待进一步观察[8]。

六、儿童开展ALPPS的几点思考

(一)ALPPS术后肝再生机制和肿瘤进展

目前ALPPS术后肝脏快速增生的原理包括几个方面： ①各类生长因子的高表达。第一阶段肝离断后，肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor，HGF)、肿瘤坏死因子ɑ(tumor necrosis factor-ɑ，TNF-ɑ)、白细胞介素6(interleukin-6，IL-6)等各类细胞因子迅速转为高表达； ②患侧肝门静脉分支结扎后，对侧肝血流被重新分配，可增加达230%； ③肝细胞外基质成分变化，多种蛋白如纤粘蛋白和胶原蛋白高表达，促进细胞生长、分化； ④肝细胞自身具有去分化和再生的能力，平时肝细胞大多处于G0期，在损伤和肝切除等情况下可大量转入G1期，启动肝细胞复制和增殖[9]。

由此可见，对于肝肿瘤尤其肝母细胞瘤等恶性肿瘤，手术有可能促进肿瘤生长和术后复发，因此术前规范化化疗尤为必要，这类肿瘤往往为PRETEXT Ⅲ期以上，应在化疗4～5个疗程以后再评估手术指证。而第二阶段手术的间隔时间则应尽量缩短，争取在14 d以内进行。手术必须遵循精准原则，保证手术切缘镜下检查肿瘤阴性。术后化疗需等待肝功能完全恢复后再进行，一般选择术后2～3周，进行肝功能评估后再化疗。

(二)儿童肝脏残肝体积的估算

目前，对于儿童患者残肝体积究竟小到多少可不致肝功能衰竭这一问题，尚没有相关研究报道。一般认为儿童尚在生长发育中，肝硬化等肝病发生的情况较少，其储备功能可能较成人大。有FLR仅20.16%的患者行一次性极限性肝切除而未发生肝功能衰竭的报道[10]。目前对于儿童病例的术后肝功能预测和评估仍然参照成人经验。

临床上评估肝脏储备功能的常用指标有Child-Pugh分级、吲哚氰绿(indocyanine green,ICG)排泄试验、CLD评分等[11]。这些方法从功能上直接做出了评定，但各有优缺点，且操作较为复杂。临床上常用影像学评估的方法，由于肝体积直接反映肝脏的容量和肝细胞数量，因此肝体积的监测可准确评估肝脏的储备功能，还可直观观察术后肝再生能力，反映术后肝功能恢复情况。CT测得的肝脏体积精准度达95%以上。近年来，随着三维手术模拟系统的广泛应用，术前肝功能评估和手术模拟得以开展，术后肝衰竭乃至死亡的发生率已明显降低。

(三)ALPPS与肝移植

对于肿瘤切除困难的PRETEXT Ⅲ期或Ⅲ期以上肝母细胞瘤，国际上仍然推荐肝移植[12]。国外研究表明，对于一期手术难以切除的肝母细胞瘤，与其探索极限性肝切除，不如直接行肝移植手术。目前肝移植手术成功率在98%以上，肝母细胞瘤移植术后1年和5年生存率分别达93.3%和86.4%。有文献报道，如果先行极限性肝切除，术后再次因肿瘤复发而行挽救性肝移植，则患儿生存率将下降至30%～40%[13]。 因此，对于肿瘤难以切除的PRETEXT Ⅲ期和Ⅳ期肝母细胞瘤患儿，是选择ALPPS这种极限性肝切除术，还是行肝移植，仍需要慎重考虑，需要权衡多方面因素，对肿瘤的可切除性进行精准评估。

总之，ALPPS在儿童肿瘤中的应用仍然具有挑战性[14]。目前我国仅在一些有经验的儿童肿瘤专科和肝外科少量开展ALPPS。由于我国肝源资源以及部分患者经济能力有限，探索极限性肝切除在儿童肝肿瘤中的应用仍然具有一定的现实意义，期待进一步建立多中心研究组，为探索适合我国国情的儿童肝肿瘤手术方案提供循证依据。