新型冠状病毒肺炎治疗策略

李 想,白万富,周红兵,常 虹,石松利,2

(1.包头医学院药学院，内蒙古 包头 014060;2.包头医学院蒙中药活性物质与功能研究所)

自2019年12月以来，我国武汉市爆发了严重的新型冠状病毒肺炎(简称新冠肺炎)，世界卫生组织将新型冠状病毒感染的肺炎命名为“COVID-19”[1]。新冠肺炎具有发病迅速、传染性强、传播速度快、易感人群广等特点[2]，自疫情爆发以来，我国共有31个省、市、自治区启动重大突发公共卫生事件一级响应，新冠肺炎被国家卫生健康委员会纳入乙类传染病，并采取甲类传染病的预防、控制措施[3]。截至北京时间3月24日上午11时，约翰斯·霍普金斯大学实时统计数据显示，全球新冠肺炎确诊病例累计381 293例[4]，共有167个国家、地区发现确诊病例，并且还在不断持续上升、扩散，其中意大利、美国、西班牙、德国、伊朗形式最为严峻。截至北京时间3月24日12时，我国累计确认病例81 749，累计治愈73 301例，全国多地新增病例清零，全国多地确诊患者清零，我们通过2个多月的努力，疫情形势逐渐趋缓，疫情控制取得了一定的成效，但目前基于国内外严峻形式，我国依然面临疫情防控、患者治愈、全面复工复产等巨大挑战。

疫情爆发后国家和地方发布了很多诊治方案，包括西医方案、中医药方案，其中的中西医结合治疗是抗击疫情的特色和亮点。中医将新冠肺炎归于“瘟疫”范畴，病因是感受“疫戾”之气，病位在肺并累及脾、胃、大肠，病机以湿、毒、虚、瘀为主要特点。在中医药诊治方案中，中药复方、中成药、中药注射液对抗击新型冠状病毒肺炎有很好的治疗效果，并会发挥更大的作用。本文对国家和地方官方发布的西医治疗、中医药治疗及中西医结合治疗方案进行阐述，为抗击新型冠状病毒肺炎提供参考。

1 新冠肺炎西医治疗方案

国家卫生健康委员会发布《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第七版)》[5]中明确患者首先要卧床休息，同时要保证充分的热量，维持内环境稳定，同时还要监测患者各种生命体征，包括指氧饱和度、血常规、尿常规、C-反应蛋白(CRP)、生化指标(肝酶、心肌酶等)、凝血功能等。

1.1非药物治疗 根据患者氧饱和度变化，给予有效氧疗措施，包括鼻导管、面罩给氧、经鼻高流量氧疗、无创或有创机械通气。对于严重的患者，采用卧位式通气，若出现急性呼吸窘迫综合征，可给予体外膜肺氧合( ECMO) ；对于病情进展较快、重型和危重型患者，可给予康复者的血浆进行治疗；对有高炎症反应的重危患者，可给予血浆置换、吸附、灌流、血液/血浆滤过等体外血液净化治疗[5]。

1.2药物治疗 在最新的国家新冠肺炎诊疗法案中，目前还没有确认有效的抗病毒治疗方法，推荐使用抗病毒药物有α-干扰素；蛋白酶抑制剂洛匹那韦/利托那韦，根据患者实际情况还可以加用利巴韦林[6]；在华中科技大学同济医院专家组修订《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗快速指南(第三版)》中指出了若患者有地方性流行病学史或其他感染相关因素经验疗法可使用神经氨酸酶抑制剂奥司他韦、膜融合抑制剂阿比多尔[7]；3月6日科技部生物中心副主任孙燕荣表实磷酸氯喳已成为新冠肺炎临床救治药，目前为止尚未发现明显不良反应[8]；还可以使用瑞德西韦、达芦那韦/考比司他[9]。抗菌药物要避免盲目使用和不恰当使用，北京协和医院关于《“新型冠状病毒感染的肺炎”诊疗建议方案(V2.0)》中指出，根据患者临床和影像学表现，经验治疗轻症患者可给予社区获得性肺炎抗菌药物，如二代头孢或氟喹诺酮类[10]；抗炎药物糖皮质激素，例如甲泼尼龙、氢化可的松[9]；在《湖南省重型、危重型新型冠状病毒感染的肺炎治疗方案》(试行第一版)介绍当患者发生严重炎症反应时，可静脉给予乌司他丁抑制炎症反应[9]。在国家、各地方发布的新冠肺炎诊疗方案中都有提到使用免疫调节剂，例如人免疫球蛋白，胸激素(胸腺法新、胸腺肽、胸腺五肽)[11]。《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第七版)》[5]中还提到维持肠道微生态平衡，预防继发细菌感染，使用肠道微生态调节剂。《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第五版)》[12]中推荐使用血管活性药物。

2 新冠肺炎中医药治疗方案

2.1新冠肺炎病因病机 基于新冠肺炎致病暴戾、起病急骤、隐匿、起始症状温和、传变迅速、多生变证，缠绵难愈等特点，中医辨病将其归属于“瘟疫”范畴[13,14]，病因感受“疫戾”之气[5]。张伯礼、苗青、王玉光等[14-16]认为新冠肺炎病性主要为湿毒，可称之为“湿毒疫”，病位主要在肺，病机涉及“湿、毒、瘀、闭”；李贝金等[17]认为新冠肺炎病机为疫毒外侵，损伤正气，病位在肺、脾，病机涉及湿、热、毒、瘀、虚；仝小林、王永炎、阮永队、王刚等[18-21]认为新冠肺炎属“寒湿疫”范畴,病性属阴病，以伤阳为主线，病位主要在肺,其次正气虚损继而累及脾胃，病机特点为毒、燥、湿、寒、虚、瘀；熊继柏[22]认为新冠肺炎属“湿热浊毒”，病位在肺，并累及胃、大肠，按辨证施治为原则进行分期、分型治疗。无论是“湿毒疫”、“寒湿疫”还是“湿热浊毒”，新冠肺炎其病机以湿邪为重点，病位涉及肺、脾、胃、大肠，重在肺。

2.2新冠肺炎中药复方治疗 王传池、郑文科、于明坤等[23-25]将国家、各地区《方案》及中医专家的个人见解进行汇总分析发现，截止到2月19日共检索中医药诊治方案33个，包括1个国家方案，32个地区方案；截止到2月3日，在官方发布的所用诊治方案中，既有单纯治疗性方案，也有单纯预防性方案，还有防治性方案；截止到2月1日(含)共提供预防方药83种、医学观察期方案8个、临床治疗初期方案31个、临床治疗中期方案22个、重症期方案17个以及恢复期方案16个。以下将对上述中医药诊治方案中的中药复方进行阐述、分析。

2.2.1清肺排毒汤 根据新冠肺炎患者临床救治及疗效观察情况，国家卫生健康委员会和国家中医药管理局推荐使用的中药复方[26]，来源于中医经典方剂麻黄汤、五苓散、射干麻黄汤、橘枳姜汤、小柴胡汤，再经现代中医大家重新辨证组合演化而来。其组成为麻黄9 g、炙甘草6 g、杏仁9 g、生石膏15-30 g(先煎)、桂枝9 g、泽泻9 g、猪苓9 g、白术9 g、茯苓15 g、柴胡16 g、黄芩6 g、姜半夏9 g、生姜9 g、紫苑9 g、冬花9 g、射干9 g、细辛6 g、山药12 g、枳实6 g、陈皮6 g、藿香9 g[27]，有解热清肺、宣畅气机、化气利水、辟秽排毒之功[28]。方中的麻黄汤疏表宣肺，清热平喘，五苓散利水渗湿，解表散邪，将二者巧妙相合, 既祛寒闭又利小便祛湿；射干麻黄汤合橘枳姜汤，即宣肺祛痰行气又降气止咳化痰；小柴胡汤中的柴胡和解表里之邪、通利三焦，治寒热往来的要药；加之山药养阴益气、清补肺脾, 藿香芳香辟秽、化湿护脾胃，诸药合用适用于新冠肺炎各个时期、各个证型的患者[28,29,30]。清肺排毒汤在湖北以外10省救治确诊患者1 100多例, 有效率达90 %以上, 其中一半以上患者1剂就有效果，是一剂速效、特效的方剂[31]。杨思进等[32]对四川省98例新冠肺炎患者服用清肺排毒汤前后临床效果进行分析，发现在服用3、6、9 d后，患者实验室检查指标正常例数在不断增加，在第9 d时达到90 %以上，CT影像结果显示肺部好转率也在不断增加，中医证候积分结果显示无论显效率、有效率、痊愈率还是总有效率都在不断上升，在第9 d时总有效率为92.09 %，其中痊愈率更是达到了41.13 %，这也说明了清肺排毒汤对新冠肺炎患者有很好的临床效果，不但能显著改善患者的实验室检测异常指标和临床症状，还可以减少患者不良反应情况,有效提高治疗效果。吴昊等[33]通过中药网络药理学和分子对接技术探索“清肺排毒汤”抗新冠肺炎作用机制，发现抗肺炎核心靶点有AKT1 (AKT serine/threonine kinase 1)、IL-6 (interleukin 6)、MAPK8 (mitogen-activated protein kinase 8)、MAPK1 (mitogen-activated protein kinase 1) 和JUN (jun proto-oncogene) 等，分子对接技术显示清肺排毒汤中药材部分核心化合物对2019-nCoV的3C类似蛋白酶 (3C-like protease, 3CLpro) 和血管紧张素转换酶2 (angiotensin-converting enzyme 2, ACE2) 蛋白具有一定的亲和力，来发挥治疗作用的。许冬玉等[34]通过网络药理学研究清肺排毒汤治疗新冠肺炎的作用机制，发现治疗新冠肺炎前五个主要活性成分是槲皮素、木犀草素、山奈酚、柚皮素、异鼠李碱；主要是通过调节MAPK1、MAPK3、MAPK8、MAPK14、IL-6、RELA、STAT1等靶点，调控TNF、NF-κB等信号通路来抑制炎症反应、调节免疫功能，减轻肺损伤，保护神经功能，从而达到治疗目的。

2.2.2连花清瘟胶囊/颗粒 是石家庄以岭药业生产的具有良好广谱抗病毒作用的中成药制剂，由经典方剂银翘散和麻杏石甘汤演化而来[35]。其组成为连翘、金银花、炙麻黄、炒苦杏仁、石膏、板蓝根、绵马贯众、鱼腥草、广藿香、大黄、红景天、薄荷脑、甘草等[36]，具清瘟解毒、宣肺泻热之功[37]。方中连翘、金银花、板蓝根、红景天，清热解毒；炙麻黄宣肺平喘、利水消肿；苦杏仁润肺化痰，降气止咳；石膏解肌清热，大黄清肺泄热；同时红景天还能清肺益气，化痰平喘[36-39]。适用于新冠肺炎医学观察、临床治疗期[40]。彭颖淳[37]收集158例急性上呼吸道病毒感染患者，A组给予连花清瘟胶囊，B组给予利巴韦林分散片，治疗7 d后Meta分析发现A组患者总有效率优于B组，而A组临床症状消除时间也低于B组，说明莲花清瘟胶囊具有很好抗病毒作用，减少患者治疗时间，促进患者康复。凌晓颖[41]借助TCMSP、Batman、Swiss Target Prediction等数据库检索方中药味的化学成分和作用靶点，发现其关键靶点涉及PTGS2、IL6、CASP3、MAPK1、EGFR、ACE2等，筛选出包括肾素-血管紧张素系统、Toll样受体信号通路、JAK-STAT信号通路、T细胞受体信号通路、TNF信号通路等在内的166条信号通路，其主要活性成分与新冠肺炎病毒(SARS-CoV-2)的3CL水解酶Mpro、血管紧张素转化酶II(ACE2)有较好结合能力。

2.2.3藿朴夏苓汤 是一种主治湿热病邪类疾病的常用汤药，适用于新冠肺炎早期湿邪郁肺、枢机不利证型的患者，在广东省中医药治疗方案中推荐使用[42]。本方出自《医原》, 名见《湿温时疫治疗法》[43]。其组成为藿香、厚朴、半夏、薏苡仁、苦杏仁、茯苓、白豆蔻、猪苓、泽泻、通草、淡豆豉，有宣通气机，燥湿利水之功功。方中藿香、白豆蔻芳香化湿，茯苓、薏苡仁、通草、猪苓和泽泻利水渗湿，半夏、厚朴燥湿化痰，淡豆豉、藿香芳香宣透，苦杏仁宣降肺气，诸药合用以芳香燥湿为主，行气利湿为辅，并兼顾上、中、下三焦[44]。谢铱子等[44]通过网络药理学探究藿朴夏苓汤治疗新冠肺炎的作用机制，发现与COVID-19共同作用靶标43个，相关信号通路共有146主要涉及IL-17、NF-κB信号通路等，藿朴夏苓汤可能通过多靶点、多通路从炎症反应、免疫调节、细胞凋亡等方面进行干预，起到治疗COVID-19的作用。现代药理研究表明藿朴夏苓汤抑制核转录因子-κB (NF-κB) 通路，发挥抗炎作用[45,46]。

2.2.4透解祛瘟颗粒 曾用名“肺炎1号”，是广州市第八人民医院申报的医疗机构制剂，对新冠肺炎轻症患者有很好的疗效，能够明显改善轻症患者的临床症状[47]，推荐使用。本方出自广州市第八人民医院中医科谭行华主任中医师临床经验方。其公开方组成连翘30 g，山慈菇20 g，金银花15 g，黄芩10 g，大青叶10 g，柴胡5 g，青蒿10 g，蝉蜕10 g，前胡5 g，川贝10 g，浙贝10 g，茯苓30 g，乌梅30 g，玄参10 g，黄芪45 g，太子参15 g[48]，有清热解毒、疏风透表、益气养阴之功[49]，其中公开方中连翘、山慈菇清解疫毒、化痰散结，二者共为君药；柴胡、青蒿、蝉衣、前胡透热于外，与金银花、黄芩清上焦肺卫之热，苍术芳香避秽，共为臣药；乌梅生津润肺、敛肺平喘，先安未受邪之地，黄芪、太子参共用益气养阴，茯苓、鸡内金健脾助运，川贝、玄参清化痰热，诸药共为佐药；土鳖虫理气通络为使药[50]。傅晓霞等[51]对2例普通型新冠肺炎患者服用透解祛瘟颗粒后，发现患者临床症状较治疗前有明显好转，复查胸部CT显示炎症吸收，核算检测阴性，说明透解祛瘟颗粒加减辨证对治疗早期新冠肺炎患者有较好疗效。

2.2.5藿香正气方 藿香正气方是临床常用的祛湿类复方, 始见于宋《太平惠民和剂局方》[52]，有不同剂型，其中丸剂、胶囊剂、水、口服液被国家卫健委和多省卫健委、机构用于医学观察期和临川治疗期使用[36,40,53,54]。其基本组成卫藿香、茯苓、大腹皮、紫苏叶、白芷、橘皮、桔梗、白术、厚朴(姜炙)、生半夏、甘草等，有解表化湿，理气和中之功[55]。方中藿香辛温，理气和中、辟恶止呕，兼治表里为君；紫苏叶、白芷为臣药，辅助君药解表散寒兼化湿滞；厚朴、大腹皮理气解表、去湿化滞；半夏、陈皮理气和胃、降逆止呕；苍术、茯苓助脾之运化水湿共为佐药；甘草益气和中，调和诸药为使药[56]。邓燕君等[57]通过网络药理学和分子对接技术探究其口服液预防新冠肺炎的活性化合物，发现藿香正气口服液中的化合物可能是通过与血管紧张素转化酶 II(ACE2)结合作用于 PTGS2、HSP90AB1、AR、CAMSAP2 等靶点调节多条信号通路，来发挥对 COVID-19 的防治作用。

3 新冠肺炎中西结合治疗方案

3.1清肺排毒汤联合克立芝 克力芝是一种复方制剂, 两种主要成分洛匹那韦、利托那韦均是蛋白酶抑制剂, 是抗病毒药使用。杨璞叶等[58]阐述对收治一名新冠肺炎患者使用清肺排毒汤联合克立芝后，发现患者体温、干咳、胸闷、气短等临床表现、胸部CT都明显改善，两次核酸检测为阴性，说明此方案中西并重, 优势互补, 标本兼治，不但改变肺部病理过程，还抑制了疾病的进展，值得推广使用。

3.2透解祛瘟颗粒联合阿比多尔 傅晓霞等[59]收集73例新冠肺炎患者，对照组服用阿比多尔，治疗组在对照组基础上口服透解祛瘟颗粒，经治疗后发现治疗组患者中医证候积分明显减轻，与对照组比较，治疗组淋巴细胞绝对值(LYM)增加、下调CRP的作用优于对照组；在疾病早期，对照组外周血CD4+细胞计数先上调后下降，而治疗组上调后较平稳；总体上治疗组CD4+/CD8+上升，对照组下降，说明早期及时使用透解祛瘟颗粒联合阿比多尔可以减轻新型冠状病毒肺炎患者的症状，调控相关T细胞计数的平衡，能促进患者免疫功能恢复，此方案具有较好的临床疗效。

3.3苦参碱氯化钠注射液联合阿比多尔及克立芝 苦参碱氯化钠注射液是主要以苦参为主要成分的药物，苦参碱是从苦参根中得到的一类生物碱，具有抗炎、抗菌、抗氧化、抗病毒、抗肿瘤的作用[60～64]。杨明炜等[65]阐述收治40例新冠肺炎患者服用苦参碱氯化钠注射液联合α-干扰素、左氧氟沙星后临床效果，发现患者发热、咳嗽、咳痰等临床症状，淋巴细胞绝对值及比值、CRP实验室数据，饮食情况明显好转，且服药后无明显不良反应出现，复查胸部CT显示网格状、纤维化等肺病灶吸收好转，而多数患者在使用西药后核酸检测并未转阴，但使用苦参碱氯化钠注射液后均在10 d内转阴，说明苦参碱氯化钠注射液能明显改善患者的临床表现、实验室数据及肺部病灶吸收，还能显著缩短核酸转阴时间，对新冠肺炎具有较好的临床疗效。孙静等[66]通过实验探究苦参碱氯化钠注射液对人冠状病毒肺炎寒湿疫毒袭肺证小鼠病证结合模型的治疗作用，发现肺组织中细胞介素-6(IL-6)、IL-10、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)及γ干扰素(IFN-γ)及病毒载量的含量降低，能显著减轻模型小鼠肺组织病理损伤，并且肺指数抑制率能达到86.86%，说明苦参碱氯化钠注射液发挥治疗作用可能与抑制病毒复制、调节免疫功能、抑制炎症因子释放等有关。

4 总结与展望

目前研究显示，新型冠状病毒与蝙蝠 SARS 样冠状病毒( bat-SL-CoVZC45) 同源性达 85 % 以上[5]，研究发现SARS-CoV-2的S蛋白受体结合域(RBD)与人和蝙蝠血管紧张素转换酶Ⅱ(ACE2)受体结合强烈，使S蛋白的构像发生变化，导致SARS-CoV-2冠状病毒通过内吞作用进入人体细胞然后在细胞中释放出的RNA直接与宿主的核糖体结合，翻译出的病毒复制所需的关键蛋白酶，已知3CL水解酶为关键蛋白酶之一[67-69]。因此寻求干预ACE2、3CL水解酶介导SARS-Cov-2的有效手段是当前防治新冠肺炎亟待解决的问题[70]。自疫情爆发以来，我国采取最严格、最研究、最空前的防控措施，全国人民共同努力，国家和地方都相应发布了很多诊治方案，包括西药治疗、中医药治疗及中西药结合治疗，取得了很好的效果。我国中医药在疫情防控中是一大亮点，临床显示中医药总有效率达90 %以上[71]，中医药在与疫病斗争的几千年中，积累了丰富的经验，在2003年爆发的SARS就发挥了作用，而中成药在后来的研究中也被证实有抗病毒作用，其中血必净、生脉注射液、参麦注射液、痰热清注射液、热毒宁注射液都参与了重症患者的治疗，而虎杖、山豆根等中药材中可能含有抗2019-nCoV有效成分，对新冠肺炎有治疗作用[72],研究发现桑叶、苍术、浙贝母、生姜、金银花、连翘、草果等7个中药能作用于SARS-CoV-2的S-蛋白与人体ACE2结合区域且具有较高结合能力，在3月23日国务院召开新闻发布会上明确清肺排毒方、宣肺败毒方、化湿败毒方对新冠肺炎都有很好的疗效，越来越多的证据证实中医药已经成为治疗新冠肺炎的主力军。中医将新冠肺炎归于“瘟疫”范畴，病因是感受“疫戾”之气，病位在肺并累及脾、胃、大肠，病机以湿、毒、虚、瘀为主要特点。在临床实践中，还要结合中西医治疗的优势，尤其是在重症患者中，西医的生命支持技术，比如呼吸机的使用、血滤、ECMO和水电解质平衡等，对危重症患者的治疗是非常重要的手段；而中医在改善症状、调节体质状态方面具有较好效果，在康复期对患者体能的恢复、促进肺部残余炎症吸收也具有显著优势[73]，因此我们要将中西医进行有机结合，扬长补短，降低病亡率，发挥中医药绝对优势来抗击这场不见硝烟的战争。