磁共振血氧水平依赖成像在糖尿病肾病的研究进展

王志远，李淑豪，喻思思，龚良庚

作者单位：

南昌大学第二附属医院影像中心，南昌 330006

全世界目前有超过4亿例糖尿病患者，我国有近1.14亿人患有糖尿病，是目前糖尿病患病人数最多的国家[1]。研究显示近40%糖尿病患者并发糖尿病肾脏疾病(diabetic kidney disease，DKD)，DKD已成为糖尿病患者致残和致死的主要原因[2]。肾组织缺氧是DKD病理生理改变的主要因素之一[3]，早期监测肾氧合变化并及时进行治疗干预，对于提高糖尿病患者的存活率，改善生活质量至关重要。血氧水平依赖MRI (blood oxygen level dependent MRI，BOLD-MRI)利用顺磁性去氧血红蛋白作为内源性对比剂评估组织氧分压变化，无创地监测肾脏的氧合水平，有望成为探测糖尿病患者肾脏早期损害、功能评估及随访监测的有效工具。以往关于BOLDMRI的研究主要集中与慢性肾病(chronic kidney disease，CKD)的研究上，然而，导致慢性肾病的原因有很多，糖尿病是导致慢性肾病的重要原因之一，其病理生理较其他疾病不尽相同，根据病因对肾脏慢性损害进行细致研究，才能够从根本上延缓病情，提高患者生存质量。因此笔者就BOLDMRI在DKD中的研究应用展开综述。

1 糖尿病肾病的病理及临床

DKD主要损害肾小球，病理表现包括肾小球系膜增生、基底膜增厚及Kimmelstiel-Wilson (K-W)结节，严重者也可引起肾小管间质纤维化及肾小管萎缩等。DKD具体发病机制尚不明确，但普遍认为缺氧是DKD发生、发展的一个重要原因[3]。早期高血糖及高灌注使肾小球超滤，肾小管重吸收负荷增大，氧消耗增加，引起肾小管功能性缺氧。持续高血糖引起氧化应激反应，细胞线粒体损伤并功能异常，肾组织细胞氧利用障碍，导致细胞缺氧[4]。糖脂代谢紊乱及肾血流动力学异常，肾血流量及灌注减少，致使肾脏缺氧。长期缺氧促进肾慢性炎症反应，导致肾小球硬化、肾小管间质纤维化，肾小球及小管周围血管网密度减低，进一步加重肾组织缺氧和肾脏损害，形成恶性循环，最终导致肾功能不全[5]。

临床通常采用微量蛋白尿、估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)和穿刺活检对DKD进行诊断及评估，但均有不足之处[6]。从功能上直接监测肾氧合变化对评估DKD病理及功能状态具有潜在价值。目前，检测肾缺氧的方法包括侵入性氧敏感电极测量法、哌莫硝唑染色法等，这些技术因存在采样局限性或具有创伤性，一般只用于动物研究，不适宜对患者进行随访监测。BOLD-MRI成像技术具有安全无创、可重复使用等优点，为临床检测肾氧合提供了一种新的技术。

2 BOLD-MRI的基本原理及肾脏病变的研究应用

BOLD-MRI是利用脱氧血红蛋白的顺磁性特性，来评估组织氧合情况的一种影像学技术。当组织内脱氧血红蛋白含量增高时，会导致局部磁场不均，加速邻近质子去相位，引起组织的T2或T2*值缩短。通常用表观弛豫率R2*(R2*=1/T2*)值来表示BOLD-MRI信号强度。R2*值与组织去氧血红蛋白呈正相关，与组织的氧分压呈负相关。R2*值增大，反映局部组织的脱氧血红蛋白浓度增加，即氧分压降低[7]。因此R2*是组织缺氧的一项指标，在BOLD-MRI上R2*信号越高，表明组织缺氧越严重。

BOLD-MRI对肾氧合水平的变化较为敏感，能提供肾组织在各种病理生理条件下的氧合变化的功能信息，多项研究证实其在肾脏应用的有效性和可重复性[8-9]。目前，BOLDMRI在急性肾损伤、糖尿病/非糖尿病慢性肾病、肾动脉狭窄、肾移植以及药物对肾脏的影响等方面，得到广泛的研究及应用[10-13]。

3 BOLD-MRI在DKD中的研究应用

3.1 BOLD-MRI在糖尿病肾脏早期损害的研究

DKD发病较为隐匿、缓慢，临床主要依靠微量蛋白尿进行诊断。然而，在糖尿病患者肾脏损伤的早期，由于肾脏代偿功能微量蛋白尿往往表现为阴性[6]。早期提示或发现糖尿病肾脏损害具有重要临床意义，BOLD-MRI有希望在早期发现及监测糖尿病肾脏缺氧损害发挥重要作用。

过川根等[14]研究发现糖尿病鼠成模2 d后，与正常对照组相比，肾髓质R2*(medullary R2*，MR2*)明显增高，差异有统计学意义，与dos-Santos等[15]的研究一致，提示糖尿病肾髓质早期存在缺氧，推测糖尿病早期肾髓质缺氧可能与高代谢活动氧耗量增加有关[16-17]。而微量蛋白尿一直到7 d后两组间差异才有统计学意义，说明糖尿病肾髓质缺氧发生在微量蛋白尿之前，BOLD-MRI比微量白蛋白能更早的反映糖尿病患者肾脏病理生理变化。利用BOLD-MRI联合弥散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)对糖尿病患者的研究中，发现尿微量白蛋白值正常时肾髓质R2*较正常对照组升高(P＜0.01)，但各向异性分数(fractional anisotropy，FA)值(反映扩散各向异性)较正常组降低[18]，推测由于早期髓质缺氧，肾小管及周围间质水肿，髓质径向排列的小管和(或)血管的微结构改变导致FA值的降低。BOLD-MRI能早期发现并监测糖尿病肾脏缺氧损害，结合其他功能磁共振可提示微观结构改变，为临床更早地干预治疗以改善患者预后提供依据。

3.2 BOLD-MRI评估DKD的功能及分期

糖尿病肾病临床一般用eGRF和白蛋白/肌酐对DKD进行功能评估和分期，研究发现BOLD-MRI的R2*值在DKD功能评估中有重要研究价值，且与分期标准有相关性。

Yin等[19]根据Mogensen分期作为分组依据发现，DKD早期组(Ⅰ～Ⅱ期)和Ⅲ期MR2*显著高于对照组、Ⅳ期及Ⅴ期(P＜0.01)；而对照组、早期组和Ⅲ组肾皮质R2*(cortical R2*，CR2*)显著低于Ⅳ、Ⅴ期组(P＜0.01)。蒋振兴等[20]的研究显示，鉴别正常肾脏、早期DKD (eGFR≥60 ml·min-1·1.73 m-2)肾髓质R2*的诊断效能最高，R2*值为33.88 1/s时，敏感度94.74%，特异度90.91%，AUC为0.940；而区分早期、中晚期DKD (eGFR＜60 ml·min-1·1.73 m-2)肾皮质R2*的诊断效能最大，R2*值为17.63 1/s时，敏感度与特异度分别为80%及84.21%，AUC为0.884。表明BOLD-MRI在评价肾功能及区别不同分期DKD方面具有一定的临床价值。

在分析肾皮、髓质R2*与eGFR的相关性的研究中，各文献结论不完全一致。上述两项研究都发现CR2*与eGFR呈负相关，Yin等[19]认为MR2*与eGFR无相关性，但蒋振兴等[20]研究发现MR2*与eGFR呈正相关。另有报道早期2型糖尿病患者肾髓质R2*与血清胱抑素计算的肾小球滤过率呈正相关[21]。仅纳入Ⅲ期的(Mogensen分期) DKD患者的研究认为，皮质R2*与eGFR无显著相关，髓质R2*与eGFR呈负相关[22]。产生分歧的原因可能与各研究选取病人分期的不同有关，另外受试者的生理因素(如水合状态、钠盐平衡等)以及药物的使用也可能对肾氧合造成影响[23]。

3.3 BOLD-MRI评估药物及治疗对DKD的影响

BOLD-MRI技术是研究药物对DKD影响的有效工具。部分学者利用BOLD-MRI检测肾脏对利尿剂的反应，作为评价肾小管功能完整性的一个指标[24]。正常人注射呋塞米后肾髓质R2*急剧下降，而糖尿病患者肾髓质R2*表现出较为迟钝的反应，且只稍降低[25]，提示DKD肾小管功能受损。碘对比剂引起的急性肾损伤(contrast-induced acute kidney injury，CI-AKI)是一种特殊形式的急性肾功能损害。Wang等[26]利用BOLD-MRI联合体素内不相干运动(intravoxel incoherent motion，IVIM)成像监测DKD早期CI-AKL，发现注射碘对比剂后1～24 h后肾皮、髓质灌注相关扩散系数(D*)、灌注分数(f)值逐渐下降，而R2*逐渐升高，72 h后逐渐恢复至基线水平，且DKD组的各参数恢复时间较正常对照组更长，提示DKD对碘对比剂耐受性降低。并发现D*、f值下降变化早于R2*升高，说明CI-AKI是先发生血液灌注的减低,随后导致肾脏缺氧。另外，BOLD-MRI发现碘对比剂浓度和黏度与CIAKI的严重程度有相关性，浓度越高或黏度越大引起肾缺氧越严重，且高浓度以影响外髓层氧合为明显[27]，而高黏度对内髓层和皮质氧合的影响更显著[28]。BOLD-MRI可灵敏反映注射含碘对比剂后糖尿病肾氧含量变化，有助于了解碘对比剂肾毒性作用机制和影响因素，为临床合理应用对比剂和监测肾功能提供辅助信息。

肾素血管紧张素系统抑制剂是减缓2型糖尿病肾病进展的有效药物，普遍认为其可改善肾缺氧。然而，BLOD-MRI却发现服用依那普利和坎地沙坦的2型糖尿病肾病患者肾皮质和髓质氧合并无明显改善[29]。可能由于长期用药，适应机制导致肾氧合变化轻微，BOLD-MRI对这种微小变化不敏感。而脂质前列素E1短期使用可明显提高DKD氧合水平，尤其是改善肾髓质缺氧[30]，提示脂质前列素E1对DKD患者缺氧损伤有保护作用。但长期接受脂质前列素E1治疗的效果有待研究证实。另外，DKD患者经降血糖治疗后肾髓质的氧合增加，而肾皮质无明显变化[31]。BOLD-MRI可用于评价药物及治疗对DKD的肾氧合变化，提供药物及治疗对DKD作用机制的信息，从而在临床的药物研究和治疗中起到指导作用。

3.4 BOLD-MRI评估DKD的预后

临床发现，一些DKD患者的肾小球滤过率可以长期保持稳定，而部分患者肾功能持续发展，甚至迅速进展至终末期肾病[32]。早期对这些患者进行区分，从而制定针对性的治疗方案，具有重要的临床意义。利用BOLD-MRI预测DKD的进展是新的研究方向。

髓质R2*与皮质R2*的比值(R2*ratio between medulla and cortical，MCR)可较直观反映肾脏内皮髓质的氧梯度差。有研究发现[19]，DKD早期阶段(Mogensen分期Ⅰ～Ⅲ期) MCR显著升高，随着DKD病情的加重(Mogensen分期Ⅳ～Ⅴ期) MCR显著降低，MCR随着病程发展呈先升后降的动态变化，MCR下降之后，eGFR持续降低，大量蛋白尿开始出现，提示MCR逆转后肾功能出现恶化。另一项研究也发现相似现象[14]，推测MCR的动态改变可能反映肾脏病理生理变化，肾脏损伤从高渗代偿功能阶段进入器质性损害阶段。结合病理对照研究发现，MCR逆转下降阶段，肾小球系膜细胞明显增殖，并形成结节性硬化[33]，证实DKD进入器质不可逆损害阶段。因此临床一旦发现MCR的逆转，则需要警惕DKD出现不可逆转损伤的可能。通过BOLD-MRI监测MCR的变化，推测DKD的进展及预后，可能为临床预后的判断提供重要依据。

最近一项队列研究显示，与基线相比，BOLD-MRI测得的CR2*与未来3年eGFR的变化显著相关[34]，肾皮质R2*值较高(＞90%)的CKD患者，eGFR下降速度更快，并且与CR2*值较低的患者相比，CR2*值高的患者需要更多的干预治疗。国内学者的一项研究也得出同样结论[35]。认为较高的CR2*值可作为未来CKD肾功能下降的独立预测因子。但上述两项研究仅纳入少量DKD患者，且不同病因导致的慢性肾病肾缺氧机制并不相同[36]，因此CR2*能否预测未来DKD功能的变化，还需要更多的研究和验证。

4 BOLD-MRI的局限性及展望

BOLD-MRI作为一种无创、安全的MRI技术，是评估肾脏组织氧合的有力工具，但仍有不足之处。首先，BOLD-MRI仅能反映脱氧血红蛋白含量的变化，而对其产生的原因(耗氧量增加或是供氧量减少)无从探究，故难以用于解释DKD缺氧机制。因此，还需联合运用ASL、IVIM及T1mapping等多种MRI序列，结合肾血流量、灌注、水肿或肾组织纤维化等方面信息，才能更好解释肾缺氧的机制[37]。其次，BOLD-MRI信号是反映组织氧合变化的间接指标，且R2*值与组织氧分压的定量化相关缺乏有效的校准方法[38]，因而，定量评估氧含量存在一定困难。然而，近期有研究显示，利用氧敏感剂OX63作为体内顺磁性示踪剂，结合动态核极化磁共振成像(DNP-MRI)，可定量检测活体动物肾组织氧含量[39]，为MRI肾氧含量的定量研究带来了希望。另外，BOLD-MRI信号受多因素影响(如受试者水合状态，钠盐平衡及药物使用等)，目前也缺乏规范化扫描协议及图像分析方法，使其在多中心的研究开展受到限制。因此，制定标准化受检者准备流程、图像分析方法及规范化的扫描协议，也将是未来需要解决的问题[40]。

尽管BOLD-MRI函待完善，但其作为目前唯一可无创监测肾氧合的检查方法，在DKD的研究应用中仍具有独特的优势。相信，随着技术的发展，方法的优化，MRI功能的不断完善，尤其是结合其他相关技术的应用，其在肾脏疾病早期缺氧损伤、预测肾功能减退、治疗评估及了解药物对肾脏影响等领域上发挥越来越大的作用。

利益冲突：无。