超声新技术在乳腺良恶性病变诊断中的应用进展

杨意 综述， 姜伟审校

524023 广东 湛江，广东医科大学 第一临床医学院(杨意)；518052 广东 深圳，华中科技大学协和深圳医院 超声科(姜伟)

近年来，乳腺癌在全球女性中发病率和死亡率居高不下，2018年全球约有1 810万新发癌症病例，其中乳腺癌210万，约占11.6%[1]。而中国是东亚地区女性乳腺癌发病人数最多的国家，发病人数约36.8万，占世界女性乳腺癌发病人数的17.6%，居全球第一位[2]。预计到2021年，乳腺癌的发病率将增加到85/10万女性。在所有恶性疾病中，乳腺癌也被认为是绝经后妇女死亡的主要原因之一，占所有癌症死亡总数的23%[3]。乳腺癌的早期诊断和治疗是降低死亡率、提高乳腺癌患者生存质量的关键[4]。超声检查简便易行、实时动态，广泛应用于乳腺癌的早期筛查，同时因其对于致密型乳腺敏感性高，可作为X线钼靶的有效补充[5]。目前，如何利用超声技术对乳腺良恶性病变进行更快速、准确的诊断是临床工作重点，本文拟对超声新技术在乳腺良恶性病变诊断中的应用进展综述如下：

1 自动乳腺全容积成像技术(automated breast volume scanner，ABVS)

ABVS是一种三维容积超声成像系统，扫查探头频率 5～14 MHz，最大扫描面积为15.4 cm×16.8 cm，扫描深度6 cm，采集图像层间距0.5～8.0 mm[6]。ABVS对乳腺自动连续扫查后进行三维重建，新增的冠状面有助于直观、立体显示乳腺病变的边缘、微钙化、导管扩张情况等。

有研究认为ABVS与手动超声在乳腺良恶性病变的诊断价值方面无明显差异，但能提供冠状面的诊断信息[7]。张惠等[8]认为ABVS冠状面能清楚显示乳腺导管之间的解剖关系，对导管内的微钙化和不明显扩张较为敏感。刘嘉琳等[9]认为乳腺良恶性病变在冠状面的钙化、“汇聚”、“毛刺”、“成角”方面有明显差异，可用于鉴别诊断。恶性肿瘤生长刺激周围组织反应性生成纤维组织，肿瘤牵拉纤维和周围组织在冠状面上形成“汇聚征”，被证实与乳腺浸润性导管癌[10]及肿瘤分子标记物有相关性[11]，可用于预测病变预后。研究表明，ABVS能显著提高乳腺影像报告和数据系统(breast imaging reporting and data system，BI-RADS)4类病变诊断的灵敏度、特异度、准确度[12]，甚至有可能将不典型的BI-RADS4A类降级为BI-RADS3类，减少不必要的穿刺活检[13]。

ABVS在乳腺病变的检出方面具有优势，其扫查范围广，可减少位于乳腺周边、乳头下方及体积较小病灶的漏检。Choi等[14]发现ABVS联合 BI-RADS分类能提高不典型和直径较小的恶性病变的检出率和诊断准确性。ABVS联合X线钼靶能提高无症状、致密型乳腺的女性乳腺癌检出率[15]。ABVS还能检出常规超声易漏诊的微钙化[16]。ABVS是标准化、全自动容积成像，不依赖操作者手法，漏诊可能性较低。目前有计算机辅助诊断(computer-aided diagnosis,CAD)系统能提示ABVS成像中可疑的病变区域，并进行追踪导航，减少医师漏诊可能[17]。

但ABVS检查也存在局限性：1)不适用于乳房较大、表面有破溃、部分凹陷或肿物明显突出于皮肤表面的患者;2)无法像常规超声一样叠加彩色多普勒及弹性成像等技术，诊断信息较为单一;3)不能获得腋窝淋巴结的图像，无法判断恶性病灶的转移情况，需要加用手持超声进行扫查;4)医师后期在工作站上诊断时间较长，易产生疲劳等[18]。

2 弹性成像技术

弹性是生物组织的一种属性，由于恶性病变内肿瘤细胞外基质胶原纤维数量增加、结缔组织增生，使组织变硬；良性组织的细胞外基质主要由间质细胞和腺上皮细胞构成，质地较软[19]。弹性成像的原理是对组织施加一个激励，组织将遵循弹性力学、生物力学发生位移、形变等，探头接收信号后，计算出一系列弹性参数值，结合数字信号处理或数字图像处理技术，将获得的数字信号以灰阶或彩色的方式编码成像[20]。本文将介绍应变弹性成像(strain elastography，SE)和剪切波弹性成像(shear wave elastography，SWE)在乳腺良恶性病灶诊断中的研究进展。

2.1 SE

SE的原理是操作者通过探头手动给组织施加一定的压力，组织受压后产生形变，通过检测其形变程度计算出不同组织的弹性参数，然后把数字信号进行彩色编码以获得弹性图[21]。日本Tsukuba大学Itoh等[22]最早提出乳腺超声弹性成像5分评分法。罗葆明等[23]于2006年提出改良5分法，此法在5分法基础上增加对图像表现的描述分类，其敏感性、准确性更好,但仍具有主观性。为了避免评分的主观性，应变率(strain ratio，SR)比值即病灶与周围正常腺体组织的弹性系数之比，客观地将弹性成像技术进行量化[20]，还能更好地反映相同个体病变区域与正常组织的软硬差异。胡晓丹等[24]回顾性分析乳腺良恶性肿瘤213例，用改良5分法与SR比值诊断的曲线下面积(area under curve,AUC)分别为0.921和0.926;在SR最佳诊断界点3.055下，特异度和准确度明显升高。计算病变在弹性和二维灰阶图像上面积的比值可得到面积比(EI/B-mode ratio)，Barr等[25]用Meta分析对比5分法、SR法、面积比，发现用面积比诊断乳腺癌的灵敏度、特异度最高，阴性似然比最低。但以上3种方法测量时均需人工手动施压，无法达到实时成像及测量，其诊断结果也受操作者经验技术、病变的深度和大小，以及所选病变的感兴趣区域等因素的影响[26]。

2.2 SWE

SWE是利用超声探头晶片发射脉冲，使感兴趣区域内产生瞬时剪切波，利用高达5 000帧/s的超高速成像系统对剪切波进行追踪、捕获，探头捕获到感兴趣区内反射的剪切波信号后得出剪切波传播速度(shear wave velocity，SWV)用以计算杨氏模量值(elasticity index,EI)，SWV与EI的转换公式为E=3ρCs2(E为EI；ρ为组织密度；Cs为SWV)[21]。根据胡克定律，在物体的弹性限度内，应力与应变成正比，即杨氏模量越大，组织的硬度就越大，因而可以根据杨氏系数定量评价不同生物组织的弹性值[20]。刁雪红等[19]发现乳腺良恶性病变的SWV平均值与EI平均值有明显差异，绘制受试者操作特征曲线得到诊断最佳界点SWV为4.2 m/s，对应EI值为50.0 kPa，此时诊断敏感度、特异度为85.2%、91.3%。在SWE最佳诊断界值的选择上，薛姗姗等[27]认为以EI平均值为诊断截断值鉴别乳腺病变良恶性的AUC最大(0.931)，准确率为91.45%、其次为SWV，AUC为0.899，准确率为89.81%。也有报道认为EI最大值、病灶与脂肪组织EI值比率才是鉴别乳腺良恶性肿块最佳参数[28]。上述差异的产生可能与良恶性病变弹性系数重叠有关，例如导管内癌及粘液癌的整体硬度偏小，良性病灶内发生钙化或产生胶原纤维硬度变大[29]。目前诊断良恶性病灶最佳弹性参数及界值并未统一，还需在常规超声基础上结合其他技术综合分析。

3 超声造影技术

超声造影是将含有气泡的造影剂悬浮液通过外周静脉注入人体，使造影剂气体微泡在声场中产生散射，从而提高图像对比度。其能实时、动态观察，定性、定量评估病变的血流灌注及分布情况，明显提高低速血管的检出率。恶性病变常产生大量新生血管，血管常走行迂曲；血管内皮细胞基膜缺损，管壁通透性变大；血管舒缩成分减少，导致静脉回流障碍[30]。新生血管数量、结构和分布的异常是超声造影诊断乳腺良恶性病变的基础。

杨磊等[31]对172例乳腺病变行超声造影，诊断敏感性为95.24%，特异性为96.59%，恶性病变主要为不均匀高增强，增强时边界不清、增强后范围扩大，良性病变为整体性不同程度均匀增强。目前许多学者用时间-强度曲线来反映病变增强程度随时间变化的趋势，然后定量分析达峰时间(time to peak,TTP)、峰值强度(peak intensity，PI)、上升支斜率、AUC等参数用以鉴别乳腺病变的良恶性[32]。曾锦树等[33]认为乳腺恶性病变的TTP较短，而廓清时间迟，PI、上升支斜率、AUC均大于良性病变(P<0.05)。段婧等[34]用Logistic分析发现PI和TTP为乳腺癌的相关因素，乳腺癌通常表现为PI强度较高，TTP较短。

早期恶性病变的肿瘤细胞未突破导管基底膜浸润周围组织，常规超声恶性征象不典型，容易导致漏诊、误诊。赵姣等[35]对80例早期乳腺癌患者进行回顾性研究，发现超声造影的特异性和敏感性分别为76.9%、94.1%，均显著高于常规超声。徐玮[36]认为超声造影对早期乳腺癌敏感性、准确性甚至高于MRI检查。在早期乳腺癌血流的检出方面，一种新型血流成像技术——超微血管成像，对肿瘤早期细微、低速血管显示率较高，甚至可媲美超声造影，并且具有无创、操作简便、实时性好的优点，有望代替超声造影[37-38]。另外，超声造影还用于预测乳腺癌前哨淋巴结转移[39]及新辅助化疗疗效评估等。超声造影的不足在于：1)造影成像结果受注射方法、仪器调节、造影伪像、病灶部位等影响；2)乳腺良恶性病变的微循环状态重叠而造影可能无法鉴别[40]；3)评价乳腺良恶性病变增强模式定性或定量的标准并没有统一。

4 超声光散射断层成像

超声光散射断层成像是结合常规超声和光散射断层成像技术(diffuse optical tomography，DOT)的新型功能成像技术，其引入常规超声对病变进行定位，利用光学数据系统，根据不同组织部位和层面对光线吸收率的不同，进而分析病变组织内血红蛋白浓度、血氧饱和度等参数，最终反映乳腺病变形态信息和代谢状态[41]。研究发现，乳腺恶性病变血红蛋白含量的平均最大值高于良性；对于恶性病变，总血红蛋白的平均最大值与肿瘤的病理分期和细胞核恶性程度有关；放射科医师结合常规超声和总血红蛋白数对恶性病变进行诊断，其灵敏度96.6%～100%，阳性预测值52.7%～59.4%,阴性预测值99.0%～100%[42]。病变检出方面，一种基于大数据、计算机神经网络辅助诊断技术的超声光散射成像乳腺诊断系统对T1期乳腺癌的诊断优于超声，可作为早期乳腺癌诊断的有效手段之一[43]。Zhi等[44]认为乳腺癌的临床病理特征如雌、孕激素受体状态、腋窝淋巴结转移情况、淋巴结血管侵犯与否均与乳腺癌总血红蛋白浓度(total hemoglobin concentration，THC)有关，DOT技术能有效检测THC，从而为术前提供治疗依据和判断病变预后。肿瘤的组织代谢及功能变化早于形态学，超声光散射断层成像对肿瘤功能代谢变化的监测较为敏感，从而利于评估、跟踪乳腺癌新辅助化疗的疗效[45]。

5. 人工智能(artificial intelligence，AI)诊断技术

5.1 AI与乳腺超声

AI是基于数学、计算机科学等，研究、开发用于模拟延伸和拓展人的智能的理论、方法及应用系统的一门新的技术科学[46]。乳腺医学影像AI技术最早发展起来的是CAD系统。传统CAD受人为勾画、特征提取的影响[47]而准确性不高。深度学习能自主提取海量图像的精细特征，实现端到端的学习。卷积神经网络(convolutional neural network， CNN)是深度学习最有代表性的模型，在乳腺超声图像的检测、分类上表现优异[48]。AI依据大型数据集进行高级学习，还具有计算速度快、重复性强等优势，未来有望成为超声医师的得力助手。

5.2 AI的应用：

5.2.1AI对乳腺病变的检测 ABVS能有效提高乳腺病变的检出率[49]，Moon等[50]将一款基于3D CNN的CAD系统应用于ABVS，测试3次诊断灵敏度为100%、95.3%及90.9%。ABVS阅片时间较长，容易造成医师疲劳从而导致漏诊。Van Zelst等[51]发现影像医师在CAD辅助诊断时每例患者的诊断时间明显缩短(158.8秒vs134.0秒)，同时CAD在扫描过程中能快速提示可疑病灶区并追踪定位，减少漏诊可能。Jiang等[52]发现在CAD辅助下，放射科医师对无症状且具有致密型乳腺的患者诊断时间每人减少1分9秒，同时保持良好的准确性。由于常规超声需要人为手动扫查乳腺组织并冻结图像，目前AI应用较少,故具有主观性及漏诊可能。综上所述，未来基于全容积乳腺超声无人为依赖的AI软件也许能有效避免乳腺癌筛查中存在的漏诊问题[48]。

5.2.2AI对乳腺病变的诊断 目前AI诊断主要为基于常规超声对乳腺病变的良恶性分类和BI-RADS分类。Han等[53]利用GoogleNet CNN构建模型，其诊断乳腺良恶性病变AUC大于0.9，灵敏度86%，特异度96%，准确度90%，此模型能快速诊断并辅助医师诊断。Fujioka等[54]对比一款CNN模型与另外3名影像医师对乳腺超声良恶性病变的诊断情况：灵敏度0.958vs(0.583～0.917)、特异度0.925vs(0.604～0.771)、准确度0.925vs(0.658～0.792)，而CNN模型诊断每例患者只需要1.0秒。Huang等[55]根据乳腺BI-RADS分类，运用两次CNN模型分别进行病灶的识别和特征提取，结果显示模型诊断BI-RADS 3类、4A类、4C类的准确性均大于90%。有学者[56]研究发现一款基于深度学习的CAD对乳腺良性病变，特别是纤维瘤和乳腺腺病诊断的特异度较高，能减少非必要病理活检。AI诊断快速、准确，分类程度也越来越精准，能够给超声医师诊断乳腺病变提供一定的帮助和参考。

5.2.3S-detect技术 S-detect技术是由韩国三星公司研发的一款基于“深度学习”算法、嫁接在超声仪器上的二维超声CAD系统，其根据美国放射学学院BI-RADS的超声描述法，提示乳腺病变“可能良性”或“可能恶性”[57]。Zhao等[58]认为S-detect技术诊断特异度较高，AUC与有经验的医师相当，并高于住院医师。也有研究认为S-detect技术对直径较大、内部有钙化、血管分布密集的乳腺肿块容易出现假阳性，而对直径较小、内部无钙化的乳腺肿块容易出现假阴性[59]。在S-detect与医师联合诊断的研究中，Park发现低年资医师诊断的阴性预测值和AUC值、高年资医师诊断的特异度和阳性预测值均得到提高[57]；Cho等[60]认为联合S-detect技术有助于提高不同年资放射科医师诊断特异性、阳性预测值和准确性。值得注意的是，当不同年资医师采用不同的联合诊断方法如：方法1：在S-detect诊断为“可能良性”则将原分类下调1级，如为 “可能恶性”则上调1级，3类不再下调，5类不再上调，或方法2：重新分级评价，两种方法的联合诊断效能均不相同，医师应灵活参考诊断结果，选择是否进行分类调整[61]。综上所述，S-detect技术能对乳腺病变进行快速诊断，但是其诊断为良性的病变仍有恶性的可能，所以超声医师更应该结合自身经验及其他技术综合诊断。

6 结 语

超声新技术的出现弥补了常规超声诊断的不足，提供了更为全面、客观、准确的诊断信息。ABVS克服了常规超声依赖人工手动操作的弊端，清晰显示病变冠状面及与周围组织的关系。弹性成像能定性、定量反映病变软硬程度，具有很好的鉴别诊断意义。超声造影能灵敏检出恶性病灶新生血管细微的血流信号，对早期乳腺癌尤为敏感。超声光散射断层技术对乳腺病变功能、代谢的变化较为敏感，利于动态检测新辅助化疗疗效。超声AI辅助诊断能提高医师诊断效率和效能，减少漏诊。综上所述，只有全面综合地应用各种技术才能发挥出各自的优势，从而给乳腺癌患者带来益处。

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