胰腺癌恶病质的营养支持治疗进展

陈娟 戴树龙

浙江省德清县人民医院普外科，湖州 313200

【提要】 胰腺癌与恶病质之间关系密切，恶病质显著影响患者的生存期及生存质量。积极地营养支持是治疗胰腺癌恶病质的重要手段，可使多数患者获益。

胰腺癌恶性程度高，预后差，常用的治疗手段有手术、化疗、放疗及免疫治疗等。对于肿瘤局限于胰腺的早期胰腺癌患者，手术治疗往往可取得较好的效果；但大部分患者在明确诊断时已发生浸润转移、甚至伴有恶病质状态，因此总体治疗效果不佳，10年生存率不足1%[1]。恶病质是指因持续地骨骼肌重量减少及脂肪萎缩引起的以无意识性体重下降(6个月内体重下降>5%)为特征的一组多因素综合征，显著影响患者的生存期及生存质量[2]。胰腺癌与恶病质之间关系较为密切，70%～80%的胰腺癌患者会发展为恶病质，1/3胰腺癌患者最终因恶病质而死亡，因此积极地营养支持有助于改善胰腺癌恶病质患者的生存期及生存质量。

一、胰腺癌恶病质的发生机制

目前恶病质的诊断标准并不统一，2011年国际组织一致同意将恶病质定义为以传统营养支持治疗无法逆转的持续性骨骼肌重量减少继而产生多功能损害为特征的多因素综合征，摄食减少及代谢紊乱引起的负能量平衡是恶病质发生的病理基础[3]。胰腺癌恶病质不仅诊断困难，相关发生机制及生物学标志物亦难以明确阐述，机体系统性的炎症反应是恶病质的重要原因。厌食是胰腺癌患者恶病质形成的关键原因之一，由下丘脑介导的中枢调节路径及由脂类、蛋白类分解因子介导的外周调节路径是机体发生厌食的主要机制。下丘脑主要通过整合多种信号来维持机体能量代谢的稳定，机体炎症反应增加可通过促进厌食及抑制饥饿感干扰下丘脑维持的正常反馈回路，并最终导致食欲的抑制。IL-6、IL-8及TNF-α介导的外周途径是诱导厌食的另一关键因素，Ebrahimi等[4]认为IL-6可与TNF-α协同作用使机体处于持续的炎症反应状态，进而导致机体体重的丢失及生存期的缩短。此外，胰腺癌浸润转移导致的消化道梗阻、胰腺外分泌功能障碍及躯体持续性疼痛也是诱发厌食的重要原因。由各种肿瘤相关炎症因子释放后介导的的机体糖类、脂类及蛋白类物质代谢紊乱是导致恶病质患者体重下降的重要原因，因此单纯的改善饮食很难改善恶病质状态，系统性的治疗会更加合适[5]。Vanhoutte等[3]也认为由宿主细胞因子及肿瘤启动因子引起的系统性炎症反应进而导致机体代谢功能障碍是恶病质发生的关键。Patel等[6]发现血浆中CRP、IL-6及生长分化因子15(growth differentiation factor-15, GDF-15)等指标水平与恶病质密切相关，这些细胞因子可由免疫系统间接诱导产生或肿瘤组织直接产生，当以上指标出现多种异常性升高时会明显增加患者死亡的风险。GDF-15升高往往在恶病质的早期即可出现，可能与赖氨酸缺乏及慢性的高脂肪代谢消耗有关[7-8]。相关细胞因子不仅会抑制食欲，还可通过增加能量消耗来刺激机体代谢。Jackman等[9]认为肿瘤启动因子也是导致机体代谢功能紊乱的重要因素，最常见是脂质动员因子(lipid mobilizing factor, LMF)及蛋白水解诱导因子(proteolysis-inducing factor, PIF)。当机体脂质代谢增加及白色脂肪组织丢失增加时会刺激LMF的产生以促进棕色脂肪组织的细胞代谢来产生热量。同时，恶病质大鼠模型的体内及恶病质患者的尿中均可发现PIF，Cariuk等[10]发现在不减少进食的前提给予大鼠注射PIF后可引起以瘦组织群减少为典型特征的恶病质症状，蛋白分解增加及合成减少是PIF导致该病理改变的双重原因。综上所述，胰腺癌恶病质是由多种机制联合协同作用产生，厌食和三大代谢功能紊乱是关键，治疗过程比任何一种独立因子引起的更为复杂。

二、胰腺癌恶病质的营养支持策略

1．热量摄入：国内外已开展了大量通过增加热量摄入来提高肿瘤患者预后的研究，肿瘤患者负能量平衡时发生体重丢失的情况较正常人更加严重。摄食不足是肿瘤恶病质患者体重丢失的主要原因；同时，基础代谢率增加也是非肿瘤患者的近1.5倍(肿瘤患者平均8 452 kJ/24 h，非肿瘤患者平均5 941 kJ/24 h)。Baracos等[11]认为导致肿瘤患者能量消耗增加主要有两方面原因：首先肿瘤组织本身需要消耗一定的能量，同时机体对肿瘤的反应也会导致能量消耗的增加。然而，尽管有着较高的能量需求，肿瘤患者的能量摄入往往是减少的，味觉及嗅觉等知觉异常是主要原因。虽然营养支持治疗不能治愈恶性肿瘤，但可纠正营养失调并改善患者的生存质量。Bye等[12]研究发现肿瘤患者的生存期与热量摄入之间有着明显的正相关。脂肪供能的能力要明显高于蛋白类及碳水化合物类，更适于营养不良的患者，也是心脏及脑组织代谢的主要能量来源；此外，AuthoSamra等[13]还发现进食脂肪类食物后可明显刺激胆囊收缩素的释放，进而刺激胆汁分泌及排泄来增强机体的消化功能。在调整饮食结构的基础上，口服沙利度胺及甲地孕酮等药物有助于增强患者的食欲，显著减少患者体重的丢失。

2．经口营养支持和肠外营养：肿瘤恶病质患者的能量代谢要明显高于正常人，而患者日常消化的食物往往达不到供应机体相应的能量需求，经口营养支持着重于通过改变饮食习惯来增加患者的热量摄入，因此患者一经诊断为胰腺癌恶病质，即应制定一套可增加其热量摄入的饮食方案，以致力于提高患者的生存质量及生存期[12]。在患者胃肠道可耐受的范围内尽量增加食物的种类、数量，并优先选择高热量及高蛋白的饮食，在肿瘤恶病质的早期制定出合理的营养支持方案是延缓恶病质进展及提高生存质量的首要步骤。如果患者改变饮食习惯后继续出现体重的丢失，则需要进一步提供肠内营养药物支持治疗。Solheim等[14]研究表明在联合非甾体类抗炎药、运动支持及肠内营养支持后可使约50%的胰腺癌恶病质患者体重处于稳定状态，这对于提高患者的生存质量大有裨益。若患者因持续恶心呕吐、吞咽困难及胃肠道机械性梗阻导致无法进食时，则需要给予肠外营养(通过静脉注入富含各种营养的液体)支持治疗，有多项研究表明肠外营养可使多数的胰腺癌及其他进展期恶性肿瘤患者获益[15-16]。当然肠外营养也可诱发多种不良反应，如过敏反应、肠道菌群失调、导管性脓毒血症及诱发高血糖等，因此肠外营养应作为肠内营养支持失败时的一种替代疗法。

3．给予生酮饮食：生酮饮食是指通过摄入大量的脂类食物及减少碳水化合物类食物的摄入来提升机体血液中酮体的浓度，酮体可为机体正常组织供能却不能为肿瘤组织所利用，可在不影响患者全身状况的条件下限制肿瘤的生长，是一种可抑制肿瘤进展及减轻恶病质状态的饮食方式[17]。Shukla等[18]在临床前期实验中研究发现，生酮饮食可抑制胰腺癌细胞Capanl及S2-103的增殖，并可在增加胰腺癌大鼠总体重的前提下抑制肿瘤的生长；此外，他们后期研究还发现生酮饮食可抑制胰腺癌大鼠肿瘤的侵袭及转移并延长其寿命。当然，生酮饮食也存在着一定的不良反应，如便秘、恶心及下肢抽筋等，过度的生酮饮食反而会导致机体的GDF-15水平升高，致使患者的食欲下降而加重恶病质状态，故而在给予生酮饮食支持时需要严密监控机体状态，并动态调整其用量[19]。

4．补充鱼肝油：鱼肝油具有强大的抗炎效果，主要依靠ω-3脂肪酸(omega-3 fatty acids, ω-3FA)发挥作用。ω-3FA包括二十五碳五烯酸(eicosapentaenoic acid, EPA)及二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid, DHA),主要通过影响细胞膜、受体及功能酶的合成来发挥抗炎作用。EPA还可通过阻止泛素-蛋白酶体蛋白水解途径来维持体内肌肉蛋白的含量。ω-3FA含量高的人群肿瘤发生率会降低，当给予肿瘤患者ω-3FAs后可显著延缓肿瘤的进展。ω-3FAs可与花生四烯酸竞争细胞膜上受体进而导致炎性细胞因子的活性下降来延缓肿瘤恶病质的进展。Colomer等[20]通过系统性评价提出给予进展期肿瘤患者补充ω-3FA(≥1.5g/d，持续8周以上)可明显改善食欲、稳定体重并提高患者的生存质量。Abe等[21]表明ω-3FA可稳定甚至增加胰腺癌恶病质患者的体重，并可增加其瘦组织群的重量；同时，在给胰腺癌患者补充ω-3FA后机体内IL-6及PIF的含量会显著下降。然而，当摄入的鱼肝油过多时患者也可出现较重的消化系统反应。Werner等[22]提出可改用更易于被胃肠道吸收的海生磷脂(marine phospholipids,MPL)来替代；MPL中的EPA及DHA含量更高，可迅速进入细胞膜，拥有更高的生物利用度。

5．补充氨基酸及支链氨基酸：β-羟基-β-甲基丁酸(β-hydroxy-β-methylbutyrate, HMB)是亮氨酸、谷氨酰胺及精氨酸的代谢产物，HMB含量减少与恶病质患者的肌肉丢失密切相关，可抑制由PIF诱导的蛋白降解；同时，HMB还可抑制TNF-α、干扰素-γ及血管紧张素-Ⅱ等细胞因子的合成。Aversa等[23]经动物研究发现HMB可在增加荷瘤鼠总体重的情况下明显抑制肿瘤组织的生长，且能够显著延长荷瘤鼠生存期。

机体肌肉分解与肿瘤恶病质患者的功能损害及生存质量下降密切相关，在给予亮氨酸及缬氨酸等支链氨基酸后可得到一定的治疗效果。Eley等[24]研究发现缬氨酸和亮氨酸可抑制胰腺癌大鼠的体重丢失及肿瘤生长，并增加其蛋白合成。然而国内有学者认为补充亮氨酸后会抑制葡萄糖的清除，使得肿瘤组织的功能增加进而加速胰腺癌的生长。

6．左旋肉碱：肿瘤患者在热量摄入减少且同时进行药物治疗时，会严重影响左旋肉碱的合成及分泌。左旋肉碱可在脂类代谢过程中发挥关键作用，近年来常用于胰腺癌恶病质的治疗。肉碱缺乏会导致长链脂肪酸的利用障碍，减少为机体的供能。有证据表明恶性肿瘤患者的严重程度与左旋肉碱缺乏程度具有一定相关性，大部分进展期肿瘤患者补充3 g左右的左旋肉碱即可显著改善生活质量，而胰腺癌恶病质患者的需要量往往要达到4 g。此外，左旋肉碱不仅可增加机体的瘦组织群重量，还可提升恶病质患者的认知功能。

7．胰酶替代疗法：胰腺癌患者往往会因胰腺实质受损、主胰管堵塞等造成胰腺外分泌功能不足，患者可表现为脂肪泻、营养不良及体重下降等症状，所以在营养支持治疗的基础上补充胰酶也是必不可少的[25]。Abe等[21]研究发现给予经口营养支持治疗的基础上加用胰酶可明显增加EPA的吸收，预防性应用胰酶可显著改善胰腺癌患者的恶病质状态。

综上所述，胰腺癌恶病质是一种由多方面因素导致的系统性综合征，由多种肿瘤相关细胞炎症因子诱发的厌食与机体代谢功能紊乱是发生恶病质的关键，临床诊治较为复杂。营养支持治疗着重于改善患者的厌食状态、增加热量摄入及纠正三大组织代谢功能紊乱。在发现恶病质时即制定出合适的营养方案，给予肠内外营养支持联合相关药物以增加机体热量的摄入后多可增加患者的体重、提高生存质量及延长生存期。生酮饮食可在增加机体体重的前提下抑制肿瘤的生长，但体内酮体过度升高可导致多种不良反应，因此应用时需严密监测机体代谢状态。ω-3FA可显著改善机体炎症反应状态，但因消化系统反应过重逐渐为MPL所替代。氨基酸、支链氨基酸及左旋肉碱的应用也可使部分患者获益，但在是否可延长生存期方面仍有待进一步论证。总之，有效合理的营养支持治疗对改善胰腺癌患者的恶病质状态是绝对有益的，在临床中值得推广应用。

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