瘦素受体基因单核苷酸多态性与2 型糖尿病发病风险关系的Meta 分析

艾静雯，高玉敏，赵灵燕，李海玲，刘艳超

（内蒙古医科大学公共卫生学院，内蒙古 呼和浩特 010059）

2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus ，T2DM）是一种以新陈代谢紊乱伴胰岛素分泌功能障碍及胰岛素抵抗为特征的高血糖症。近年来T2DM 的发病率逐年升高，影响全球大约6%的成年人口，已经成为危害人类健康的严重内分泌疾病之一，T2DM 的发病与环境因素及遗传因素密不可分，近年来随着分子流行病学的发展，研究重点逐渐转移到分子水平上探讨T2DM 的发病机制。瘦素（leptin）是由肥胖基因（OB 基因）编码的一种蛋白质激素，由脂肪细胞分泌与能量代谢有着重要关联。瘦素主要与瘦素受体（leptin receptorLEPR 或OB-R）结合发挥作用。瘦素受体基因位于1p31，长约5.1kb，具有20外显子和19 个内含子，共计编码1165 个氨基酸[1]，尽管瘦素受体基因存在许多突变和多态性，但多态性的位点仅局限于瘦素基因的20个外显子[2]。本文选取瘦素受体基因Gln223Arg（rs1137101）单核苷酸位点评价其与T2DM 发病风险之间的关联。

1 资料与方法

1.1 文献检索及资料来源

检 索2000- 01- 01～2018- 04- 30 收 录 于Pubmed，EMBASE，Medline，Web of Science，维普，知网，万方及中国生物医学信息库，共计8 个数据库。英文数据库中，检索的主题词及关键词为“T2DM” or “type 2 diabetes mellitus” or “non-insulin dependent diabetes”and“leptin receptor”or“LEPR”；中文数据库中，检索的主题词及关键词为“T2DM”或“2型糖尿病”或“非胰岛素依赖型糖尿病”和“瘦素受体”或“瘦素受体基因”，检索条件不限，对筛选的文章采用手工追寻源文献的方法，以此来覆盖更全面的数据库。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：（1）文章中所采用的研究方法为病例对照研究；（2）所研究的内容为瘦素受体基因与T2DM 相关性的文献；（3）文章必须提供下列信息：研究人群样本量的大小；提供病例组和对照组各基因型频率；（4）对年龄、种族不做限制。

排除标准：（1）队列研究、病例报告、综述、动物研究及数据不完整的报告和基础性研究；（2）未明确提供各基因型频率或无法计算各基因型频率的研究；（3）妊娠期糖尿病、Ι型糖尿病等其他类型的糖尿病病人。

1.3 资料提取与文献质量评价

以NOS（newcastle-ottawa scale）中的病例对照研究评价量表为依据，从三方面进行质量评价包括对象选择评价、可比性评价及暴露评价，分别赋值4分、2 分、3 分。由两名独立的作者预先制定研究的纳入和排除标准，按照以下步骤严格筛选文献：①初筛：两名作者对题目，摘要明显与课题不相关的文献进行剔除；②全文阅读：对有可能纳入研究的文献进行全文阅读已确定最终是否被纳入，纳入的文献提取下列信息并填入预先制定的数据提取表格中。纳入研究的内容应包括：第一作者、文献发表年限、种族、研究所实施的国家地区、病例组和对照组等位基因和基因型频数分布。

1.4 统计学分析

采用Revman5.3 进行统计分析，用合并OR 值及95%的可信区间来评价瘦素受体基因多态性和T2DM 风险之间的关系，α=0.05，P＜0.05 时认为差异具有统计学意义；采用χ2检验在对照组中验证Hard-Weinberg 平衡，当P＜0.05 时认为不符合HWE平衡；文献的异质性检验，当I225% 时，说明各项研究的一致性较好，采用固定效应模型；当25%＜I250%时，说明各项研究之间存在异质性，采用随机效应模型。

2 结果

2.1 纳入文献的基本特征

本研究纳入关于Arg223Gln 位点SNP 多态性的相关文献，经数据库的筛选共计61 篇，剔除不符合标准的文献，最终纳入文献18篇（见表1）。

表1 瘦素受体基因多态性文献特征及质量评分

2.2 Meta分析结果

对18 篇文献进行分析，结果Ι2=75%，P＜0.000纳入文献的异质性较大；剔除不符合HEW 的文献及一篇经纳入后导致文章异质性明显增大的文献，最终纳入12 篇参考文献，Ι2=38%，P=0.08，采用固定效应模型。在规定的检验水准α=0.05，均显示P＞0.05，提示差异无统计学意义（见表2）。

表2 瘦素受体基因位点多态性与T2DM相关性的Meta分析结果

2.3 发表偏倚

3 讨论

本研究提示Arg223Gln 与T2DM 无统计学上的关联，结果间的差异可能是由于纳入文献类型不同、诊断标准各异及样本量差异的大小导致的。本篇Meta 具有的优势：（1）针对Arg223Gln 位点，检索较全面，且对每个位点各模型均进行分析，为探索T2DM 在遗传上的发病机制提供了线索；（2）排除了不符合HWE 平衡的文献之后，纳入文献质量较高。本篇研究存在以下局限性：（1）研究仅涉及了病例对照研究，没有涉及同样可以提取OR 值的队列研究；（2）本研究只关注中文及英文文献未关注其他语言的文献；（3）本研究仅涉及瘦素受体基因的一个位点，后续研究可以进一步研究其余位点与T2DM 的关系。T2DM 受遗传因素影响具有强大遗传风险的疾病，在过去几年中人类基因组中大概有约40 个位点确认是与T2DM 发病相关的位点，对不同位点在人群中的易感性的探讨也成为近些年来研究的热点，因Meta 分析在探索基因多态性方面有着其独特的优势，它可以克服单个研究样本量不足及人群中存在异质性的缺点，充分利用文献中的信息来分析同一疾病同一位点上的关联，为病因探索提供相关线索。