心房高频事件负荷与临床结局的研究进展

於健强 曾春来

近年来，心内植入装置（cardiac implantable electronic device，CIED）越来越多地应用于心脏疾病的治疗。2009 年一项全球调查显示，参与调查的61个国家植入CIED 的数量约为130 万[1]。有心房电极的CIED 可通过长期持续的节律监测检测到无症状且难以在常规心电图上发现的快速性房性心律失常（atrial tachyarrhythmia，AT）事件[包括房性心动过速、心房扑动、心房颤动（atrial fibrillation，AF）]，这些事件被称为心房高频事件（atrial high rate episode，AHRE），也被称为亚临床心房颤动（subclinical atrial fibrillation，SCAF）或 CIED 检测到的 AT/AF[2-4]。目前已有研究发现AHRE 与卒中、心力衰竭等临床结局密切相关[5-6]，但是关于AHRE 负荷与这些临床结局的关系目前尚不清楚。现就AHRE 的流行病学及危险因素、AHRE 负荷的定义及其与血栓栓塞事件（thromboembolism event，TE）和心血管疾病的关系、AHRE 的预防手段作一综述。

1 AHRE 的流行病学及危险因素

由于不同研究对于研究对象的纳入标准有所不同，AHRE 的发生率在各个研究中也各有差异。IMPACT 研究对2 424 例植入CIED 且无AF 病史的患者进行了平均1.9 年的随访，发现19.3%的研究对象检测到了AHRE[7]。ASSERT 研究纳入了2 455例植入CIED、＞65 岁、有高血压病史但无AF 或心房扑动病史的老年患者，经过平均2.5 年的随访，共有36.4%的研究对象检测到了SCAF[8]。TRENDS 研究纳入了2 486 例植入CIED 并至少有1 项卒中风险因素（包括充血性心力衰竭、高血压、年龄≥65岁、糖尿病或既往卒中史）的患者进行前瞻性观察，经过平均1.4 年的随访，共有47%的研究对象通过CIED 检测到了AT/AF 事件[4]。总的来说，在植入了CIED 的人群中，AHRE 的发生率约为10%～50%。

目前已有不少研究对AHRE 的危险因素进行了探索。有研究表明，在植入双腔起搏器且无AF 病史的患者中，心室起搏比例≥50%使AHRE 发生的风险升高了1.87 倍[9]，而心房起搏比例≥50%使AHRE 发生的风险升高了 3.48 倍[10]。Ugurlu 等[11]证实CHA2DS2-VASc 评分每增加1 分、左心房舒张末期直径每增加1 mm、心房电极阈电位每上升0.1 V，SCAF 发生的风险便相应升高 32.5%、59.6%和14.6%。Rubio 等[12]发现在CIED 植入前，心电图上记录到的长P 波时间及房间传导阻滞能强有力地预测AHRE 的发生。Pastori 等[13]研究表明既往AF 病史、高龄、炎症指标（C 反应蛋白和白细胞）较高是AHRE 的危险因素。也有其他研究表明高血压、静息心率快、动脉硬化及内皮功能障碍是AHRE 的危险因素[14-16]。综上，各研究发现的AHRE 危险因素种类较多且研究侧重各有不同，故仍需进一步研究来全面探索AHRE 的危险因素。

2 AHRE 负荷的定义

AHRE 负荷目前尚无统一明确的定义，不同的研究对于AHRE 负荷的测量方法各有不同。有些研究以AHRE 持续时间长短表示AHRE 负荷，有些研究则通过记录一段时间内AHRE 发生总时间表示AHRE 负荷，也有研究通过AHRE 数量来表示AHRE负荷：Witt 等[17]将 AHRE 持续时间按照＜6 min、6 min～24 h、＞24 h 将研究对象分为无 AHRE 组、短AHRE 组、长 AHRE 组；Nishinarita 等[18]将患者依据其AHRE 在6 个月内发生的总时间0、≤22 h、＞22 h分为零负荷组、低负荷组、高负荷组；ASSERT 研究中将随访过程中记录到患者的SCAF 数量根据其四分位数分为4 组，然后分别比较了各组的TE 年平均发生率[3]。

3 AHRE 负荷与TE

早在2003 年，MOST 研究已经发现AHRE≥5 min 的患者卒中或死亡的风险升高了2.79 倍[5]。Witt 等[17]的研究纳入了304 例进行了心脏再同步化治疗且无AF 病史的患者，按照AHRE 最长持续时间＜6 min、6 min～24 h、＞24 h 将研究对象分为无AHRE 组、短AHRE 组和长AHRE 组，经过平均4.8年的随访，3 组TE 的年平均发生率分别为1.4%、1.8%（P=0.65）和4.0%（P=0.03）。结果表明，AHRE＞24 h 与 TE 显著相关。ASSERT 研究[8]、IMPACT 研究[7]以及Capucci 等[19]的研究也得出了相似结论。此外，Miyazawa 等[20]发现当 AHRE＞24 h 时，CHA2DS2-VASc 评分对TE 的预测能力得到明显提升，而当AHRE＞5 min 时，其预测能力并没有明显改变。

TRENDS 研究纳入2 486 例植入CIED 的患者进行前瞻性观察，并按照CIED 记录到的AT/AF 事件在既往30 d 中1 d 内最大的总时间为0、＜5.5 h、＞5.5 h 将患者分为零负荷组、低负荷组、高负荷组[4]。经过平均1.4 年的随访，3 组TE 的年平均发生率分别为1.1%、1.1%和2.4%。与零负荷组比较，低负荷组与高负荷组调整后的风险比分别为0.98 和2.20。Shanmugam 等[21]按照记录到的AHRE 每日平均累计时长为 0、＜3.8 h、＞3.8 h 将 560 例接受了心脏再同步化治疗的心力衰竭患者分为零负荷组、低负荷组和高负荷组。结果表明，与零负荷组比较，低负荷组与高负荷组发生TE 的风险比分别为4.3（P=0.11）和 9.4（P=0.006）。同样，SOS AF Project 发现CIED 检测到的AF 最大每日累计时长≥1 h 的患者卒中风险升高了 2.11 倍（P=0.008）[22]。也有研究根据AHRE 在 1 年内的总时间为 0、＜18 d、＞18 d 将研究对象分为零负荷组、低负荷组和高负荷组，并且发现1 年中AHRE 总时间每增加1 d，发生缺血性脑卒中的风险便升高1.01 倍[23]。

上述研究发现，TE 发生风险随着AHRE 负荷增加而增加，但是AHRE 低负荷与TE 的关系尚不清楚。2014 年加拿大心血管学会相关指南推荐SCAF 持续时间≥24 h，年龄≥65 岁或 CHADS2评分≥1 分的患者采用口服抗凝药物治疗（低质量等级）[24]；2017 年欧洲心律协会提出需要更多的研究以明确AHRE≥5 min 是否具有长期抗凝的指征[25]；2019 年美国心脏协会声明目前仍缺乏可明确启动口服抗凝药物治疗的SCAF 负荷指标[26]。故未来仍需进一步研究以确定使TE 发生风险明显升高的AHRE 阈值来更好地指导临床决策。

然而，一些研究结果表明AHRE 与TE 在时间关系上并没有十分紧密的联系。ASSERT 研究中仅有 21.6%的患者在 TE 发生前 3 个月记录到了SCAF[3]。同样，TRENDS 研究发现仅有27.5%的患者在TE 发生前1 个月记录到了AT/AF 事件[27]。IMPACT 研究发现29.0%的TE 患者在事件发生前记录到AT，13.0%的患者在事件发生后记录到AT，58.0%的患者未记录到AT[28]。因此，AHRE 与TE 之间可能并不存在直接的因果关系[29]。Freedman 等[30]提出AHRE 可能是某种潜在心房疾病的标志，而这种心房疾病可导致血栓形成，所以AHRE 也许仅仅只是TE 的一种危险因素。

4 AHRE 负荷与心血管疾病

尽管ASSERT 研究结果显示AHRE 与心肌梗死、心力衰竭恶化等无明显相关[3]，但有更多研究发现AHRE 与心血管疾病之间存在紧密联系。Marinheiro 等[6]对植入起搏器且无AF 病史的患者平均随访 24 个月后，发现 AHRE（+）组与 AHRE（-）组新发心力衰竭的发生率分别为41%和10%。Boehmer等[31]的研究证实在AHRE 发生后，心力衰竭的风险较AHRE 发生前明显升高。Nishinarita 等[18]纳入了104 例植入了双腔起搏器且无AF 病史的患者，并根据记录到的AHRE 在6 个月内的总时间0、≤22 h、＞22 h 将其分为零负荷组、低负荷组、高负荷组。结果显示，与零负荷组比较，高负荷组心力衰竭恶化的风险升高了7.9 倍，而低负荷组的风险并未明显升高。Wong 等[32]从 ASSERT 研究中纳入了 415 例在第1 年随访过程中SCAF 持续时间＞6 min 但≤24 h的研究对象。在之后的随访过程中，SCAF 进展至＞24 h 的患者因心力衰竭导致入院的风险升高了3.68 倍。但是，Nishinarita 等[18]研究样本量较小，而Wong 等[32]因未将SCAF 零负荷的对象纳入研究而只能进行SCAF 高负荷与低负荷之间的比较，均有一定程度的局限性，故目前仍需更大规模、分组更合理的研究来进一步验证AHRE 负荷与心力衰竭的关系。

Vergara 等[33]研究纳入了2 435 例植入除颤器的患者，并将每例患者随访过程中的心电记录以30 d作为1 个间隔划分。结果显示，在每个间隔中，出现AHRE 是室性心律失常发生风险升高的独立预测因子。然而随着AHRE 负荷的增加，发生室性心律失常的风险却逐渐降低，这提示AHRE 负荷与室性心律失常并不呈正相关以及AHRE 可能对室性心律失常具有快速效应。Upadhyay[34]认为可能是房性心律失常持续时间延长导致了代偿机制，比如交感-迷走神经平衡的改变或者AF 诱导的离子通道的电重塑，这些过程降低了室性心律失常发生的风险。Pastori 等[35]对856 例植入CIED 的患者平均随访了37 个月，发现AHRE≥24 h 的患者较之AHRE ≥5 min 的患者其主要心血管不良事件（包括心肌梗死、急性心力衰竭、威胁生命的室性心律失常）的发生率更高（1.13%/ 年比 0.63%/ 年，P=0.030）。Jacobsson 等[36]则发现AHRE 负荷每增加10%，发生结局事件（死亡、心脏移植、除颤器正确的放电治疗）的风险便升高1.1 倍。

尽管以上的研究并无法证实AHRE 与心血管疾病之间直接的因果关系，但可发现AHRE 标志着心血管疾病发生风险的升高，且这种风险大部分情况下与AHRE 负荷呈正相关。因此，临床医师有必要对AHRE 高负荷的患者予以重视。

5 AHRE 的预防手段

关于如何降低AHRE 发生的风险，相关研究不多，也尚无指南提出具体方案。有研究证实每天服用阿托伐他汀20 mg 可使植入起搏器的患者发生AHRE≥10 min 的风险降低67%，并且能有效预防左心房扩大[37]。也有研究将植入双腔起搏器的患者分为观察组与常规组，对常规组予以常规对症治疗，观察组在常规组基础上予以稳心颗粒治疗，结果显示，常规组AHRE 的发生率高于观察组（36.7%比10.0%）,差异有统计学意义[38]。陈康玉等[39]指出与传统双极导线比较，应用四极导线可降低心脏再同步化治疗除颤器植入患者AHRE 发生的风险。Biffi等[15]的研究结果显示当心脏再同步化治疗除颤器植入患者平均心率＞68 次/min 时，心室起搏可升高AHRE 发生的风险。因此，研究者推荐接受了心脏再同步化治疗的患者首选低心率的VDD 模式。Guerra等[40]发现植入除颤器的患者每日活动≥3.5 h 能使AHRE≥6 min 的风险降低38%，同时令AHRE≥6 h的发生风险降低42%以及AHRE≥48 h 的发生风险降低52%。

6 小结与展望

综上所述，AHRE 在植入了CIED 的人群中较为常见，已逐步得到了临床医师的重视。AHRE 高负荷与临床结局风险升高显著相关，然而目前对于AHRE 低负荷与临床结局的关系尚不清楚，故仍需深入研究找出使临床结局风险显著增加的AHRE阈值以更好地指导临床。此外，AHRE 负荷的测量方法有待统一，以便使后续的研究有更高的同质性。