膀胱尿路上皮癌透明细胞变异亚型的临床病理特点分析研究

潘云青

膀胱肿瘤是泌尿系统的常见肿瘤，其发病率在泌尿系统肿瘤的排名仅次于前列腺癌[1]。其中尿路上皮癌(TCC)是较为常见的膀胱肿瘤类型之一，浸润性TCC组织学形体变化多样，除了普通型外，还有很多其他的变异亚型[2]。随着浸润性TCC组织学相关研究的不断深入，2004年，世界卫生组织(WHO)提出中的TCC包括13种分化及变异亚型，常见的包括巢状变异型、浆细胞样、微乳头型、淋巴上皮瘤样以及肉瘤样等[3]。大多数的TCC能通过HE染色切片进诊断，而免疫组化标记在疑难的TCC患者的诊断中应用广泛[4]。透明细胞变异型TCC(CCV)是一种罕见的TCC亚型，国外内相关的病例并不多，因此对于透明细胞变异型TCC的临床及病理学尚缺乏系统的认识[5]。而透明细胞变异型TCC患者的治疗方法与普通型TCC存在较大的差异，预后方面也有很大的不同[6]。本次研究选取2010年3月至2017年3月我院收治的6例尿路上皮癌透明细胞变异亚型患者作为研究对象，对患者的临床病理特点进行回顾性分析，以为提高临床对于透明细胞变异型TCC的正确认识，选择适宜的正确治疗方法提供参考依据。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2010年3月至2017年3月我院收治的6例尿路上皮癌透明细胞变异亚型患者作为研究对象，其中男5例，女1例；年龄41～76岁，平均年龄(61.3±4.5)岁；病程12 d～2.5个月，平均病程(1.4±0.4)个月。临床表现方面：有4例患者表现为肉眼血尿，有2例患者表现为腰疼伴血尿。肿瘤直径2.0～6.3 cm，平均直径(3.6±0.5)cm，均为初发肿瘤。行B超检查情况：可见膀胱单发占位性病变6例，其中5例患者为单发，1例为多发，其中1例患者合并膀胱壁弥漫性增厚，3例合并有肾轻度积水。静脉尿路造影(IVU)检查可见膀胱占位6例，其中3例患者有肾积水。行盆腔CT检查可见，5例患者的肿瘤病灶基底宽、侵及肌层，1例患者肿瘤病灶浅表有蒂，所有患者均未见盆腔淋巴结转移。膀胱镜辅助检查可见，6例患者可见膀胱肿物，其中肿瘤位置在前壁的1例，三角区的2例，其余3例肿瘤位置在侧壁。1例患者肿瘤浅表有蒂，其余5例患者均是广基乳头状。6例均未发现远处转移。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 6例均采用手术方式治疗。其中1例术前检查浅表有蒂，非肌层浸润性且直径不足30 mm的多发膀胱肿瘤患者直接采用诊断性的经尿道膀胱肿瘤电切术(TURBT)进行治疗，术后定期予以表柔比星膀胱灌注化疗，并在术后定期复查膀胱镜。5例经术前检查确定为单发性的肌层浸润性膀胱肿瘤患者，采用根治性膀胱切除术进行治疗，术后未予以化疗，在术后定期进行泌尿系统彩色多普勒超声检查。

1.2.2 病理诊断方法 在术中对活检取样后采用4%的甲醇固定，并进行脱水、包埋和染色病理切片。并由两名具有丰富临床经验的泌尿病理科的医师在光学显微镜下分别独立进行阅片观察肿瘤的组织学形态，根据WHO 2004泌尿肿瘤组织诊断标准确定肿瘤的组织学分级及分期，并统一两者的意见，对于有意见分歧的患者由第三位资深病理医生阅片后进行确定最终的病理诊断结果。对于单纯形态学观察诊断分期和分级有困难的切片，则结合免疫组化染色进行确定，免疫组化染色选择上海基因科技有限公司的试剂采用EnVision法进行染色，使用的一抗抗体包括细胞角蛋白7(CK7)、细胞角蛋白20(CK20)、上皮膜抗原(EMA)，癌胚抗原(CEA)，前列腺特异性抗原(PSA)，均是单克隆抗体，将切片常规脱蜡，经微波热修复后采用二氨基联苯胺法显色。

2 结果

2.1 6例尿路上皮癌透明细胞变异亚型患者的组织学特征 6例尿路上皮癌透明细胞变异亚型患者的病理切片在显微镜下可见主要为尿路上皮癌细胞，其间可见一些散在的圆形或椭圆形的透明细胞癌样细胞，细胞体积较大，胞浆清亮透明，并富含大量的糖原。深染后可见细胞核的位置多数在细胞边缘处。

2.2 6例尿路上皮癌透明细胞变异亚型患者的病理组织检查结果 经手术病理组织检查结果显示6例患者均属于高级别尿路上皮癌透明细胞变异亚型，6例均为局部透明细胞癌。病理分级情况：Ⅲ级4例，Ⅳ级2例；病理分期情况：2例属于pT2a期，3例属于pT2b期，1例属于pT3a期；其中合并腺性分化的有2例，合并有鳞状分化的有2例，合并有微乳头变异的1例；6例患者中5例患者在脉管系统内可见瘤栓。

2.3 6例尿路上皮癌透明细胞变异亚型患者的免疫组化染色情况 6例尿路上皮癌透明细胞变异亚型患者的免疫组化染色情况均如下：细胞角蛋白7(CK7)(＋)、细胞角蛋白20(CK20)(＋)、上皮膜抗原(EMA)(＋)，癌胚抗原(CEA)(＋)，前列腺特异性抗原(PSA)(－)。

2.4 6例尿路上皮癌透明细胞变异亚型患者的术后随访情况 6例患者均获得了随访，平均随访时间(13.6±3.9)个月。其中1例行诊断性TURBT术进行治疗的尿路上皮癌透明细胞变异亚型患者在术后8个月因为全身性转移而死亡，其余5例行膀胱全切者治疗的患者中，1例患者在术后17个月因为转移而死亡，其余4例患者在术后分别随访6、10、17、21个月，未见肿瘤复发及转移。

3 讨论

膀胱肿瘤的常见类型包括尿路上皮癌、腺细胞癌以及鳞状细胞癌等，其中以尿路上皮癌的占比最大，最为常见[7]。不过由于尿路上皮细胞具有多向或异向的分化能力，因此除了常见的普通型TCC外，还出现了多种变异亚型，这些变异亚型既可能合并普通的TCC存在，也能够单独存在[8]。其中透明细胞变异亚型是较为罕见的尿路上皮癌亚型，肿瘤多数为单发，其患者主要以老年男性为主[9]，本次研究中的6例尿路上皮癌CCV患者中5例为男性，占比83.33%。目前关于CCV成分的起源尚没有统一定论，在肾脏、前列腺、乳腺等多个部位均有可能出现CCV，不少学者[10]认为其尿路上皮癌伴腺性分化变异是其重要来源之一，因此CCV往往伴有高级别尿路上皮癌。尿路上皮癌透明细胞变异亚型患者的主要症状表现为无痛性肉眼血尿，也有的患者没有明显的不适。

经变异后的透明细胞变异亚型的侵袭性更强，容易浸润临近的器官组织，容易出现淋巴结转移，也更容易复发[11]。本组研究纳入的6例患者均属于高级别尿路上皮癌透明细胞变异亚型。病理分级Ⅲ级4例，Ⅳ级2例，其中5例患者的肿瘤病灶基底宽、侵及肌层，5例患者在脉管系统内可见瘤栓。证实了CCV的浸润性强，更容易早期转移的论点[12]。在本次研究中，6例患者均是局部透明细胞癌，有2例合并腺性分化，有2例合并有鳞状分化，还有1例合并有微乳头变异，提示尿路上皮癌能以多种形式进行分化，且多种变异亚型能共同存在。由于尿路上皮癌透明细胞变异亚型和肾透明细胞癌膀胱转移在临床诊断时，仅仅依据HE染色鉴别的难度较大，需要借助免疫组化染色确定[13]。本次研究中6例患者CK7、CK20、EMA及CEA均为(＋)，PSA为(－)。而肾透明细胞癌的CK7、CK20为(－)，因此这CK7、CK20可作为区分两者的依据。在预后方面，1例行诊断性TURBT术治疗的患者在术后8个月因为全身性转移而死亡，而5例行膀胱全切者治疗患者中，1例在术后17个月因为转移而死亡。结果 显示尿路上皮癌透明细胞变异亚型的预后较差，容易出现转移[14]。因此患者在膀胱全切术后应长期密切随访，也可以考虑联合放化疗等辅助治疗方法，以降低术后转移或复发。不过术后辅助治疗方案尚没有统一标准，效果也还需要大样本的研究进行证实[15]。

综上所述，膀胱尿路上皮癌透明细胞变异亚型是临床罕见的上皮癌类型，多数为高级别肿瘤，分期晚，且患者的预后较差，分析可能与其尿路上皮癌透明细胞变异亚型的高侵袭性有关。