胃癌影响因素研究进展

李健 马麒 任瑾 综述 呼圣娟 审校

胃癌是目前全世界最常见的癌症。随着幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，Hp)的根除、居民生活环境的改善、良好饮食习惯的形成等，胃癌整体发病率有所下降[1-2]，但由于死亡率较高、预后较差，目前仍然是全球范围内主要的公共卫生问题。

环境在胃癌的发生发展过程中扮演着重要角色。Hp作为胃癌的I类致癌物，但只有不到0.5%的感染者会发展为胃癌，这表明其它因素也有相当大的贡献[3]。其中饮食在日常生活中占据大部分比例，一部分已被认为可导致胃癌及其癌前病变的发生，包括腌制食物、饮酒，另一部分因素则存在争议，例如大蒜、绿茶等。为了能进一步了解影响胃癌的相关因素，本文对有关影响因素研究进展做一总结。

1 胃癌的全球流行现状

癌症是世界范围内的重要医疗保健问题。据国际癌症研究机构(International Agency for Research on Cancer，IARC)的最新研究结果显示，2018年约有1 810万新发癌症病例和960万人死于癌症，其中胃癌约103万，占癌症总数的5.6%，发病率约为11.1/10万，排在全部恶性肿瘤的第5位，而有78.2万人死于胃癌，占所有肿瘤死亡的8.2%，死亡率约为8.2/10万[4]。胃癌的发病率因地理而异，几乎三分之二的胃癌病例发生在亚洲(特别是日本和中国)。我国作为胃癌高发国家，根据2015年中国癌症数据显示，新发病例数和死亡病例数约为40.3万例和29.1万例，发病率和死亡率分别为29.31/10万和21.16/10万，其发病率和死亡率在恶性肿瘤中均居第2位[5]。相比之下我国胃癌发病率及死亡率远高于世界水平。

2 经济发展与胃癌的关系

较低的社会经济地位(包括低教育和低收入)与肿瘤的发生存在关联[6]。与发达国家相比，全世界约有70%的胃癌发生在东亚、中欧、东欧以及南美在内的发展中国家[7]。胃癌及癌前病变与较低的社会经济地位有关。低社会经济地位的人群可能具有更高的幽门螺杆菌感染率、摄入较高的淀粉类食物量，同时获取较少的新鲜食物和蔬菜，故而与胃癌的高风险之间存在关联[8]。研究发现，在低收入非裔美国人中，其Hp的流行率，特别是CagA阳性菌株要高得多，这可能导致此类群体罹患胃癌具有更高的风险[9]。

3 种族与胃癌的关系

其他种族与白人相比，贲门型胃癌的发病率约为白人的两倍，而非贲门型胃癌的发病率约为白人的一半[8]。在美国，非贲门型胃癌的风险在亚裔/太平洋岛民中最高，其次是黑人，在白人中则最不常见[10]。在生存期方面，拉美裔存活率更低、复发率更高，西班牙裔较少发生肝转移但腹膜转移的风险更高。鉴于不同种族的差异性，考虑少数种族患者在中远端胃癌的发病率较高、发病年龄较轻和早期腹膜转移，有人认为这种差异可能继发于更具侵袭性的胃癌亚型(MSS/EMT亚型)[11]。然而，在缺乏代表性的人群中，胃癌侵袭性亚型尚未被研究，目前是一个活跃的研究领域。

4 年龄、性别与胃癌的关系

4.1 年龄

胃癌的发病率随着年龄的增长而逐渐增加，这可能是由于老年人免疫力下降，DNA损伤累积引起的。约1%的病人发生在20～34岁之间，而29%发生在75～84岁之间，在35岁以下人群中胃癌较为罕见[12-13]。根据中国胃癌发病趋势及预测，在2000—2014年间35岁以上发病率整体呈下降趋势，男性从2000年的260～340/10万降至2014年的190～220/10万，女性从2000年的120～145/10万降至了2014年的70～110/10万[14]。这一结果得力于我国医疗服务水平的提升。

4.2 性别

在2018年全球胃癌病例数和死亡数方面，男性占总病例约7.2%和9.5%，女性占总病例约4.4%和6.5%[4]。与女性相比，男性患贲门癌和非贲门胃癌的风险更高。这种差异的原因尚不清楚，环境或职业暴露可能起作用。男性吸烟的可能性更大，另外，性别差异可能反映生理差异，雌激素可以预防胃癌的发生发展，女性更年期推迟和生育能力增加可能会降低患胃癌的风险，而抗雌激素药物(如他莫昔芬)可能会增加胃癌的发病率，这些激素可能在女性生育期提供抗胃癌的保护，但绝经后其作用减弱，以至于女性相比男性发展为胃癌要滞后10～15年[8]。

5 饮食因素与胃癌的关系

5.1 水果和蔬菜

水果和蔬菜是许多维生素和矿物质的丰富来源，例如维生素C、维生素A、维生素E、类胡萝卜素、叶酸和类黄酮，已被认为可以防止亚硝胺的形成、调节DNA甲基化、诱导第II相酶和促进细胞凋亡，具有抗氧化特性，这些维生素可以清除在胃黏膜中形成的自由基，从而减少自由基介导的DNA损伤[15-16]。此外，维生素C还可抑制胃癌细胞的增殖，并改变Hp诱导的细胞凋亡[17]。有研究表明每天摄入100 g柑橘类水果能够有效降低贲门癌的风险[18]。最近的一项前瞻性研究指出，一周5天或更多频率增加水果蔬菜摄入量可以降低非贲门型胃癌的风险，每天增加100 g水果的摄入量，胃癌的发病率降低了44%[19]。但并不是食用全部蔬菜具有降低患胃癌的风险，食用腌制蔬菜、番茄和菠菜可能会增加罹患胃癌的风险[3，19]。

5.2 盐，腌制食物

世界癌症研究基金会/美国癌症研究所(WCRF/AICR)指出盐和盐腌制的食物很可能是胃癌的致病因素[24]。摄入过量盐分引起胃癌的可能机制如下：盐通过增加诸如N-甲基-N-硝基-N-亚硝基胍等致癌物的作用来影响胃癌的发生，此外，高浓度的盐会导致胃上皮增生和壁细胞损伤，并增加Hp的定植，增强了表面黏液细胞，减少腺黏液细胞黏蛋白。高盐饮食还可以有效增强CagA(Hp基因)阳性Hp菌株的致癌作用，增加该基因转位进入胃上皮细胞的能力，并提高Hp改变上皮细胞功能的能力[20-22]。来自韩国的最新研究结果同样证实了高盐摄入量对胃癌癌前病变(如萎缩性胃炎和肠化生)和Hp感染者的胃癌发生有很强的影响[23]。

5.3 酒精

2007年，国际癌症研究机构将酒精列为第I类人类致癌物[24]。乙醇作为酒精降解过程中的首个降解产物，会诱发各种活性氧和氧化应激，从而破坏DNA并影响其修复[25]。饮酒增加胃癌风险可能与以下机制有关：微生物组产生乙醛，胃内乙醛水平不仅受胃黏膜ADH和ALDH2的调节，还受在胃内和唾液中的定殖微生物调节；长期吸烟会改变口腔菌群，从摄入的酒精中产生更多的乙醛；乙醇不仅会严重损害胃黏膜，还会导致伴有促炎信号转导的某些酶和转录因子的上调/激活；亚硝胺作为强致癌物，乙醇可抑制亚硝胺的肝清除[26-27]。在剂量上，以往的研究表明中度饮酒与胃癌风险之间缺乏关联，但是与大量饮酒有关联[28]。在Bagnardi等[29]研究中证实了每天饮酒大于50 g的人比其他人(不饮酒或少饮酒)患胃癌的风险高24%。最近的一项Meta分析指出中度饮酒和重度饮酒会增加患胃癌的风险，即使降低饮酒量，饮酒也会增加患胃癌的风险[30]。

5.4 大蒜

摄入大蒜可以降低患胃癌的风险，目前尚存在争议。关于大蒜摄入可以降低胃癌的风险主要来自病例对照研究[31-32]。然而病例对照研究的证据有限且尚无定论。来自美国的大型前瞻性队列研究在长达30年的随访中，其中292名参与者被诊断为胃癌，食用大蒜的受试者与未食用大蒜的受试者相比，每周食用1次者是未食用者发病率的1.1倍，每周食用1～4次者是未食用者发病率的0.98倍，每周食用5次及以上者是未食用者发病率的1.39倍[33]。通过这项前瞻性研究并未发现大蒜摄入与胃癌之间的统计学关联，因此并不支持大蒜摄入量高会降低患胃癌风险的假设。

6 微生物与胃癌的关系

6.1 Hp感染

Hp已被WHO认定为导致胃癌的I类致癌物，感染Hp的人经常患有不同程度的慢性胃炎，并且患胃癌的风险增加。有关于Hp导致胃癌发生的机制目前已有所共识，Hp作为人体菌群的一部分，与宿主之间是相互作用的。最近的研究认为，Hp可以看作是一种自然发生的、获得的正常菌群和免疫调节细菌，它的进化是为了与其他菌群共存而不是灭绝，Hp诱发的炎症可能在某些情况下刺激前列腺素E2(PGE-2)，使胃黏膜恢复正常的稳态，这种栖息地的恢复重新填充了黏液附着表型(M)，从而将M表型重组为上皮附着表型(A)，有助于维持Hp多样性，并稳定胃中Hp的种群大小[34]。因此，认为是时候改变将Hp作为诱导胃癌发生的单一因素。

6.2 爱泼斯坦巴尔病毒(EBV)

EBV相关胃癌(EBVaGC)在不同地区的发病率为1.3%～30.9%，美洲、亚洲和欧洲分别为9.9%、8.3%和9.2%，全球平均发病率为10%，男女分别为11.1%和5.2%[35-36]。近年来发病率基本保持平稳。目前EBVaGC的发病机制尚未明确。某些生活方式或者感染可能增加风险，例如Hp、抽烟，一旦EBV感染胃上皮细胞，它就进入其潜伏期并导致全基因组甲基化和调节细胞通路，异常的基因表达和EBV感染的胃上皮细胞与肿瘤微环境的相互作用，最终导致上皮细胞向间质细胞转变和肿瘤的发生[37]。

7 行为因素与胃癌的关系

7.1 质子泵抑制剂(PPI)

自20世纪80年代第一个PPI出现以来，PPI一直是世界上最常用的处方药之一。尽管PPI通常被认为是安全的，但最近的数据表明长期使用PPI会引起相关的各种不良反应，包括骨折、艰难梭菌感染、肺炎、心肌梗塞甚至中风[38-39]。除了这些不良反应外，长期使用PPI会严重抑制胃酸，从而引起胃黏膜萎缩加重，在感染Hp的个体中很容易导致胃体萎缩[40]。最近的一项Meta分析显示，PPI使用者中胃癌的风险增加了43%，这些研究既包括Hp感染阳性患者也包括阴性患者[41]。另一项基于人群的队列研究也表明使用PPI会增加胃癌风险，而组胺H2受体阻滞则不会增加胃癌风险，研究还指出随着使用PPI的时间延长其发生胃癌的风险持续增加[42]。

7.2 睡眠时间

成人平均每天睡眠时间7～8 h。较短和较长的睡眠时间一直与肥胖、糖尿病有关[43-44]。最近的一项研究指出睡眠时间不足的人患胃癌的风险显著增加[57]。这可能有以下原因：睡眠可以通过调节免疫功能，从而影响免疫反应，其次还以通过激活下丘脑-垂体-肾上腺轴引起糖皮质激素分泌增加，这可能会导致一系列与这些激素水平升高或分泌增加有关疾病的发生；其次极短睡眠者的免疫炎症平衡被破坏，这有助于Hp相关癌变[45]。

8 宿主因素

除环境因素外，胃癌的发病还涉及宿主遗传因素。最近的一项研究报道了免疫相关基因白细胞介素1-β(IL-1β)、白细胞介素1受体拮抗剂(IL-1RN)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白细胞介素10(IL-10)中的单核苷酸多态性(SNP)组合增加了发生胃癌的风险，但仅在Hp感染患者中，高风险宿主基因型和高危Hp基因型的组合大大增加了胃癌发生的概率[46]。某些高风险胃癌基因型在不同人群中可能有所不同，例如亚洲高风险SNP与非亚洲人群中发现的SNP不同[47]。另一个已知的宿主遗传因子是前列腺干细胞抗原(PSCA)，PSCA基因变异已被证实可以影响弥漫性胃癌的易感性，同时在胃上皮细胞增殖中发挥作用[48]。

9 小结与展望

胃癌是当今世界常见的恶性肿瘤，同时是临床、流行病学和转化研究的重点。已有越来越多的研究表明引起胃癌的因素是多方面的，但是，我们对胃癌的病因和早期发现的研究仍然存在许多空白。未来研究的一些潜在领域包括监测发病率趋势、进一步探索为何男性发病高于女性、进一步研究但尚未明确的机制(例如EBV)、进一步深入研究对肿瘤进行测序，以确定常见的突变和重排，并确定这些改变是否与特定的病因危险因素和特定的治疗方法相关，从而为我们认识胃癌提供新的研究思路和方向。