“三伏贴”凝胶膏剂的制备

李文静 赵锦涛 宫凯敏 刘军 潘旭 王银洁

【摘 要】 目的： 优选“三伏贴”凝胶膏剂基质及制备工艺。方法： 以初粘力、残留量及综合感官为指标，在单因素考察的基础上运用正交设计法优化处方中聚丙烯酸钠（NP-700）、甘油、羧甲基纤维素钠（CMC-Na）等基质的配比及用量。结果： 优化处方中的（甘羟铝：酒石酸）：NP-700：甘油：CMC-Na=（1.2∶1.2）∶24∶360∶9。结论：该制备工艺合理，稳定可靠，涂展型好，皮肤追随性较好，具有适宜的黏附性，无膜残留。

【关键词】 “三伏贴”凝胶膏剂;正交设计;基质配比;制备工艺

【中图分类号】R282.2 【文献标志码】A 【文章编号】1007-8517（2020）19-0047-05

Abstract：Objective To optimize the matrix and prescription preparation technology of Three Fu gel paste. Methods Taking initial viscosity， residual quantity and comprehensive sense as indicators to optimize the ratio and dosage of sodium polyacrylate（Np-700）， glycerol， sodium carboxymethyl cellulose and other substrates by orthogonal design on the basis of single factor investigation.Results The ratio and dosage of （glycolic acid： tartaric acid）： Np-700：glycerol：carboxymethyl cellulose sodium was（1.2∶1.2）∶24∶360∶9.Conclution The preparation process is stable and reliable， with suitable adhesion， good spreading type， no film residue and good skin follow.

Key words：Three FU Gel Paste;Orthogonal Test;Matrix Composition;Preparation Technology

近年来，呼吸系统疾病中哮喘和过敏性鼻炎在临床上较为常见。国家中医药管理局在“中医适宜技术伏贴推广项目”中显示中药“三伏贴”穴位敷贴法用于治疗过敏性鼻炎、哮喘具有明显优势，疗效较好[1]。但由于传统贴膏制备工艺简单，不同批次之间皮肤刺激性差异较大，某些人群在敷药后会出现局部皮肤表皮下渗液形成水泡的情况[2-4]，甚至可能形成长时间不退疤痕而难以被患者接受，从而影响其疗法的继续进行，且疗效评价因制剂无标准而缺乏可靠依据[5]。为了寻求方便经济且疗效更佳的新剂型，我院在多年冬病夏治三伏贴的临床及科研基础上将传统穴位贴服的“三伏贴”二次开发为凝胶膏剂。原处方由消喘膏临床加减而来，由麻黄、延胡索、白芥子、细辛、干姜、姜汁等组成[5-7]。本研究在预实验及相关文献的基础上，以初粘力、膜残留量及综合感官评价为指标，重点考察了NP-700、甘油、甘羟铝：酒石酸、CMC-Na四个因素[8-9]，采用正交设计L9（34）实验对其用量和配比进行优选，进而制备最佳的“三伏贴”凝胶膏剂，更好的服务于患者。

1 仪器与材料

1.1 仪器 S205电子天平（梅特勒）;DZF-6050真空干燥箱（上海一恒科技有限公司）;JJ-1电动增力搅拌器（峰嵘实验仪器厂）;初粘力测定仪（自制）;JRJ-300-I剪切乳化搅拌机（上海光学仪器六厂）。

1.2 材料 甘油（批号：20140815，天津科密欧化学试剂有限公司）;L-酒石酸（批号：102620140903，湖南尔康制药股份有限公司）;NP-700（BZG02）;CMC-Na（批号：1502010，安徽山河药用股份有限公司）;卡波姆（西安悦来医药有限公司）;甘羟铝（SG-04367），三乙醇胺（批號：20150401，成都华邑药用辅料制药有限公司），蒸馏水。

2 方法与结果

2.1 正交试验因素水平确定 在单因素考察基础上（详见讨论），固定卡波姆和水的使用量，对甘羟铝与酒石酸配比用量，甘油、NP-700及CMC-Na的加入量进行考察优选。见表1。

2.2 凝胶膏剂制备 称取卡波姆10 g，加入320 mL水，搅拌至分散均匀，静置24 min使溶胀充分。再称取甘羟铝、酒石酸各1 g，用适量水溶解后加入搅拌20 min，再加入醋甘遂超微粉与白芥子超微粉共60 g，同时依次加入姜汁60 mL使其充分混匀，作为I相。称取配方量NP-700，CMC-Na，将其倒入配方量的甘油中，使其均匀分散后，加入处方浸膏20 g（相当于原药材40 g）充分混匀，作为II相。I相+II相混匀，并加入三乙醇胺6g迅速搅拌均匀，均匀后用压面机将其涂于无纺布上盖膜，常温晾置两天后，裁剪为 3 cm×3 cm大小，待检。

2.3 评价指标及验证 以初粘力、膜残留量及均匀性、皮肤追随性、涂展性等综合感官指标为主要评价指标对三伏贴凝胶膏剂制备工艺进行验证，其中初粘力用来评价凝胶膏剂的粘着力大小[10～12]。

2.3.1 初粘力测定 参照2015年版中国药典一部-附录ⅫE 贴膏剂黏附力测定（第一法），自制实验装置，将8号不锈钢球从倾斜角30°的光滑不锈钢板上滚下，记录其经过的距离，滚动距离越短，初粘力越大。满分为50分，计算公式=（最小值/其他值）×50。

2.3.2 膜残留量 取样品撕下盖衬膜称定重量，用蒸馏水洗涤数次至盖布面无残留膏体，晾干，于烘箱105 ℃放置30 min后移到干燥器中冷却0.5 h，称重。减失重量即为膜残留量。满分为30分，其余与之相比计算得分。

2.3.3 综合感官指标 以上每项指标除皮肤追随性为20分外，其他指标满分均为25分，共70分。见表2。

2.4 正交实验结果 采用综合评分法进行分析。由表3知影响初粘力的因素依次为B>D>C>A，NP-700是对凝胶膏剂初黏力影响最大的因素。而影响膜残留量、综合感官指标及综合评分的因素依次为A>B>D>C，酒石酸与甘羟铝的配比量为主要影响因素，由表5方差分析知：A因素对巴布剂的膜残留量和的影感官指标的影响都具有显著性。表4结果显示随着甘油（保湿剂）用量的增加，膏体与皮肤相容性会有所增强。综合考虑初黏力、皮肤追随性及涂展性最终优选 A2B2C2D1。即（甘羟铝：酒石酸）：NP-700：甘油：CMC-Na=（1.2∶1.2）∶24∶360∶9。

2.5 验证实验 取用上述配比与用量的基质制备3批样品，用初黏力、膜残留量及均匀性、皮肤追随性、涂展性的综合感官指标进行测定评定。结果综合感官评分良好，符合巴布剂的黏贴性能要求，结果见表6。

3 讨论

凝胶膏剂基质是由黏性剂、保湿剂、交联剂、填充剂等多作为凝胶膏剂的基质。基质合理的用量与配比是制备凝胶膏剂的关键[13]。中药因其成分复杂，其加入量与加入形式对巴布剂的性能具有很大的影响，应充分考虑药物性状与基质相容性以及基质载药量之间的关系，使得巴布剂既不因载药量过大而影响性状，又不因载药量过小而无法发挥疗效。研究在预实验基础上以超微粉作为中药的加入形式，为了使其与膏体能够充分混合均匀，先与适宜比例的卡波姆凝胶混合均匀，后对NP-700、酒石酸、甘羟铝等进行筛选优化，使基质与药物有较好的相容性，同时满足贴剂的黏性要求。

3.1 NP-700用量考察 NP-700作为交联性基质，有一定的塑性，可增加巴布剂的黏性及内聚力，常被用作凝胶膏剂的骨架材料，以防止药物逸散[14]。其常用量为3%-10%[15]。实验过程中发现胶凝时间会随着NP-700用量的增加而有所变慢，基质变硬，难以铺展，但基质的粘性差别不大，最终将NP-700的用量控制在 5%左右。

3.2 酒石酸与甘羟铝配比考察 交联调节剂主要有柠檬酸、 EDTA和酒石酸等。由于NP-700本身为弱酸性物质，在酸性条件下会与AL+产生固化交联后形成网状三维结构[16]。实验考察了甘羟铝和酒石酸的配比对成型工艺影响，发现基质的粘性会随着酒石酸比例的不断增加而有明显的减弱。

3.3 保湿剂与增粘剂单因素考察 甘油的用量进行考察后发现基质胶凝时间会随甘油用量的增加有明显缩短，可能是因为当甘油含量变高时水溶性高分子分散更为均匀，且有利于发生交联反应，同时使铺展性也有所改善。综合初黏力等指标将甘油的用量应控制在40%左右。CMC-Na 作为增粘剂，常用量为 1%～3%[17]，实验发现，当CMC-Na用量超过3%后，初粘力有所降低，可能是由于 CMC-Na 轻微交联，初粘力升高，当其含量增加，制备的基质较软，初粘力下降。

另外，在实验中发现卡波姆940卡波姆在溶胀过程与搅拌过程中容易产生大量气泡，不易成型，可以慢速均匀搅拌以避免。由于卡波姆成弱酸性，需要混合时加入三乙醇胺进行中和以使之形成高粘度凝胶。综合考虑初黏力、皮肤追随性及涂展性最终优选所用基质配方（甘羟铝：酒石酸）：NP-700：甘油：CMC-Na=（1.2∶1.2）∶24∶360∶9。在保证其成型性良好的前提下，以所含芥子碱硫氰酸盐的量作为三伏贴凝胶膏剂的定量指标，芥子碱硫氰酸盐含量约为0.18 mg/g。

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（收稿日期：2020-05-12 编辑：刘 斌）