晚期原发性肝癌患者行帕博利珠单抗免疫治疗的护理

李小银，杨云英，郭燕霞，覃金海，黄玉娟，黄天雯

（中山大学附属第一医院1放射介入科；2放射治疗科；3骨科-显微外科医学部，广东广州，5l0080）

原发性肝癌简称肝癌，是目前发生率较高的恶性肿瘤之一［1］。我国每年新发患者数量达40万例，大部分肝癌患者初次诊断时间均偏晚，是我国癌症死亡的第3大病因［2］。近年来，靶向药物和免疫抑制剂药物治疗在肝癌治疗方面已取得较好的效果［3-6］。帕博利珠单抗 是一种单克隆抗体，可与程序性死亡因子（PD-1）的受体结合，阻断其与其配体PD-L1、PD-L2的相互作用，解除经PD-1通路介导的免疫反应（包括抗肿瘤免疫反应）抑制，从而减缓肿瘤生长。但是行帕博利珠单抗免疫治疗过程中，护士对药物的配置及使用如果不按规范执行，会降低药物疗效，增加输液不良反应的风险，比如发热反应、过敏反应等，所以规范护士操作是保证药物疗效及减少用药不良反应的前提，而且在免疫治疗过程中会出现由于机体正常的免疫反应作用导致的免疫介导性炎症反应，如果护理观察及发现不及时，无及时采取相应的干预措施，将增加患者疾病的痛苦，严重者甚至危及患者生命。目前关于此方面的护理经验尚未见报道。本文将对本科室2017年12月至2018年11月18例晚期原发性肝癌患者行帕博利珠单抗免疫治疗护理经验进行总结，以期为今后的研究提供循证依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

采用便利抽样的方法，选择2017年12月至2018年11月在本科室住院使用帕博利珠单抗免疫治疗的18例晚期原发性肝癌患者，男14例，女4例，年龄34~65（49.94±2.06）岁。所有患者均经病理确诊为原发性肝癌，其中肝细胞癌15例，胆管细胞癌3例。根据巴塞罗那肝癌临床分期（Barcelona Clinic Liver Cancer）［7］标准，患者均为C期。

1.2 治疗方法

18例患者帕博利珠单抗的使用剂量为2mg/kg，用药途径为静脉滴注，1次/d，每3周重复1次。若用药期间出现中度以上的免疫介导性炎症，如免疫介导性肺炎、免疫介导性肾炎、免疫介导性肠炎、免疫介导性肝炎等，或出现其他药物不耐受性者，给予暂停或终止治疗。

2 结果

本组18例患者，均在40~60min顺利完成药物输注，有2例患者在药物输注后30min出现低至中度发热（T37.5~38.0℃），2例患者在用药后2~5d出现低度发热（T37.3~37.8℃），1例患者在用药第2天出现中度疲乏，2例患者用药后出现皮肤瘙痒，轻度散在皮疹，所有患者经对症、支持处理，症状缓解或消失，患者均顺利出院。

3 护理

3.1 用药前的病情评估

用药前对患者病情进行评估，是为了全面掌握患者现存的护理问题，评估患者潜在的护理问题，以利于制订完整的护理计划，保证患者安全用药。病情评估包括①病史资料:主要来源于患者及家属的主诉及全面的专科护理体格检查。18例患者体温及血压均正常；均无用药过敏史；全身皮肤黏膜完整无破损；无腹水、无双下肢水肿表现。4例患者出现食欲减退；3例患者睡眠障碍，表现为入睡困难及夜间易醒。②实验室检查，包括血常规、尿常规、大便常规、肝功能、肝酶学、生化指标、心电图、胸片、上腹部CT。检查结果提示，2例低钠血症，1例血钾偏低，经口服补钠补钾处理，血钠血钾转为正常；18例患者肝功肝酶学均有不同程度异常；9例患者血红蛋白低于正常值。

3.2 心理护理

由于晚期肝癌预后较差，患者长时间处于对疾病的忧虑和对死亡的恐惧中及对治疗效果的担扰，患者均出现不同程度的焦虑或抑郁情绪［8-10］，且行帕博利珠单抗治疗也给患者带来身体的不适及治疗费用昂贵，进一步加重患者的心理负担。抑郁情绪不仅可抑制患者机体免疫功能，还能增加疼痛敏感性，严重影响患者的心理健康，因此密切关注患者的心理状况，采取有效的心理干预以减缓患者焦虑、抑郁等负性情绪，对提高患者心身健康水平具有重要的意义。研究结果表明［11］，认知行为疗法通过建立新的认知行为模式，改变患者扭曲的认识和失效行为，使患者抑郁情绪改善，心理生理症状减轻，树立健康心理和行为。为此，本科室基于认知行为疗法对患者实施如下的心理干预措施，①入院时使用焦虑自评量表（self-rating anxiety scale，SAS）［12］及抑郁自评量表（self-rating depression scale，SDS）［13］对患者进行心理状态评估，结果显示，2例患者存在轻度焦虑，4例患者存在轻度抑郁。②充分尊重和理解患者，向患者讲述情绪对心身和生理状态的影响，同时帮助患者理解社会心理因素如何参与躯体症状的形成。③用药前为患者及家属讲解相关疾病及药物知识，使其充分了解该治疗方案的有效性及不良反应。④讲解成功案例，增加患者信心，指导家属鼓励患者，为患者提供心理支持；指导患者及家属应对不良反应的方法，减轻患者心理压力，积极配合治疗。⑤指导患者采用观看电视、听音乐与病友聊天等放松方法。⑥指导患者学会接纳自己与获取社会支持，并将新的认识坚持应用到日常生活实践中。经过实施以上的心理护理，再次进行评估，2例轻度焦虑患者完全缓解；4例轻度抑郁患者，3例完全缓解，1例抑郁症减轻，其他患者心理状态较好，均以较积极的心态配合治疗，从而达到切断“症状－认知－情绪－行为”相互加重和持续的恶性循环的目的。

3.3 药物配置及使用

注射用帕博利珠单抗为100mg/4mL的浓缩液体，是一种无色至轻微乳白色、无色至微黄色溶液，2~8℃冷藏避光保存。①配置前，先将药物恢复至室温（25℃或以下）；②药物配置时，根据医嘱所需剂量，最多抽取4mL浓缩液使用即可，将浓缩液缓慢注入0.9%氯化钠注射液100mL或5%葡萄糖注射液100mL输液袋中，配置成浓度为1～10mg/mL的稀释药液，余液丢弃，将稀释液轻轻翻转混均匀，避免摇晃振荡；③药物输注前15～30min使用抗组胺类药物，预防药物过敏反应的发生；④帕博利珠单抗稀释药液要现配现用，建立单独静脉通路进行输注，不与其他任何药液共管输注，以免发生配伍禁忌，使用内置0.2～5um过滤器的输液管进行静脉滴注，滴注前5～10min调速至20滴/min，患者无不适症状，可适当加快滴注速度，将剩余药液匀速输完，总输液时间需大于30min；⑤用药期间做好的病情监测，给予床边心电监护；⑥输注前后均使用0.9%氯化钠注射液100mL冲管。

3.4 不良反应观察及护理

3.4.1 过敏反应 帕博利珠单抗是一种新型人源化单克隆抗体，患者使用时可能发生寒战、发冷、瘙痒、皮疹等过敏反应。研究发现［14］，应用帕博利珠单抗后皮疹发生率大概在13%~15%。为预防用药过程发生过敏反应实施如下的护理措施，①用药前详细询问患者用药史、过敏史，用药前30min使用苯海拉明20~40mg肌内注射，备齐急救物品及药物；②用药过程严密观察患者病情，如患者出现瘙痒、皮疹等过敏症状，立即停药，遵医嘱使用抗过敏药物及对症处理，同时告知患者使用药物可会出现过敏反应，如今后使用时需告知医生；③用药后检查及观察患者全身皮肤情况，嘱患者保持皮肤清洁卫生，沐浴使用中性沐浴露。本组有2例患者用药后1~2d出现皮肤瘙痒、轻度散在皮疹症状，嘱勿抓挠，避免感染，遵医嘱使用皮炎平药膏外涂，2d后瘙痒消失，皮疹消退。本组患者无出现严重的过敏反应。

3.4.2 发热 发热反应是免疫治疗最常见的不良反应，与细胞因子释放和免疫反应的非特异性活化有关［15］。输注药液前后30min监测体温并记录；药液输注完毕，每天4次监测体温变化。本组有2例患者在药物输注后30min内出现发热，体温37.5~38.0℃，2例患者在用药后2~5d出现低度发热，体温37.3~37.8℃，经冰敷物理降温；嘱卧床休息，及时更换湿衣物，多饮水，清淡饮食，患者均在发热2d后体温降至正常。

3.4.3 免疫介导性炎症 虽然免疫治疗可通过增强免疫系统功能产生确切疗效，然而因免疫检查点阻断导致的炎症不良反应不容忽视，这一不良反应又称为免疫相关不良反应（immune related adverse event，irAE）［16］。免疫介导性炎性反应包括免疫介导性肺炎、免疫介导性肾炎、免疫介导性结肠炎、免疫介导性肝炎和免疫介导性内分泌疾病等。

3.4.3.1 免疫介导性肺炎 发生的中位时间是3.7个月，主要表现有咳嗽、胸痛、气短等肺炎症状及体征，影像学结果多表现为间质性肺炎特征［16］。因此，患者每次回医院再次治疗时，均需进行胸部影像学检查；询问患者主诉，评估患者是否出现呼吸道症状；每天进行肺部体格检查，听诊肺部呼吸音是否正常；监测体温情况；指导患者主动进行呼吸功能锻炼，包括腹式呼吸及缩唇呼吸以提高呼吸功能。本组病例无出现免疫介导性肺炎不良反应。

3.4.3.2 免疫介导性肾炎和免疫介导性结肠炎 免疫介导性肾炎发生的中位时间是4.9个月，表现为尿量减少、眼睑和双下肢水肿、高血压、血尿、蛋白尿等肾炎症状和体征，严重者可出现肾功能衰竭［16］。患者每次回医院再次治疗时，均进行肾功能检查，每天2次监测血压情况；观察患者24h出入量，观察眼睑和双下肢是否出现水肿症状。出院后每周1次，连续2次进行电话随访，指导患者每天监测血压情况，记录24h尿量，如发生尿量减少、眼睑和双下肢水肿、高血压等症状，及时与医生联系并就诊。免疫介导性结肠炎发生的中位时间是3.6个月［16］，主要表现为腹痛、腹泻、黏液便、脓血便等结肠炎临床表现，而且用药期间也常出现恶心、呕吐、便秘等胃肠道反应，指导患者清淡饮食，不吃辛辣刺激的食物，出现恶心症状时，使用新鲜柠檬皮切片闻嗅以减轻不适感。本组没有出现上述不良反应。

3.4.3.3 免疫介导性肝炎 发生的中位时间是1.3个月，主要表现为肝功肝酶学的升高，患者主诉有食欲减退、腹胀、厌油腻、恶心、呕吐、发热、肝区疼痛、黄疸等［16］。在临床观察上，需与原发性肝癌的原发病症状体征相鉴别，所以在用药前后，需抽血检测肝功肝酶学指标进行病情判断，如果血液检测指标在用药后出现异常升高，临床症状加重，需警惕免疫介导性肝炎导致肝功能的进一步恶化。护理上指导患者卧床休息，少量多餐，进食富有营养的清淡饮食，少油腻；遵医嘱使用多烯磷脂酰胆碱20mL静脉滴注护肝治疗，必要时停止免疫治疗。本组患者肝功肝酶学检查无异常升高，无发生免疫介导性肝炎。

3.4.3.4 免疫介导性内分泌疾病 发生在用药的几周至几月后，临床表现可出现垂体功能减退、肾上腺皮质功能不全、甲状腺功能异常、血糖异常等［16］。护理上加强血糖异常临床表现的问诊及观察，一旦发现有血糖异常临床表现，首先使用微量血糖检测仪进行监测，及时处理高血糖反应，防范糖尿病酮症酸中毒的发生；观察甲状腺功能情况，体格检查及问诊时关注是否有甲状腺功能亢进或甲状腺功能减退表现，观察患者心率变化，及早发现心律异常，警惕甲状腺功能异常发生；每天2次监测患者血压情况。经密切观察患者内分泌系统疾病的症状及体征表现，患者血压、血糖、心率无异常变化，无出现免疫介导性内分泌疾病不良反应。

4 小结

通过对18例晚期原发性肝癌患者行帕博利珠单抗免疫治疗护理经验的总结，认为在晚期原发性肝癌患者帕博利珠单抗治疗过程中，用药前做好疾病评估、严格按规范配置药液、使用内置0.2～5um过滤器输液管进行输液药物、用药前给予抗组胺药预防过敏反应，可预防药物不良反应的发生；心理舒缓护理可提高患者治疗的信心；做好药物免疫介导性炎症不良反应的观察和护理，可预防患者在治疗期间此类并发症的发生。未来加强对出院后患者药物免疫介导性炎症不良反应的自我观察的指导，定期随访，以降低远期严重不良反应的发生。