肥胖与哮喘

王子熹，尹佳

肥胖是当今全球共同面临的一个巨大的公共卫生问题，同时也是儿童和成人哮喘的重要危险因素和疾病调控因素。肥胖人群患哮喘的风险明显增加，有研究称，在美国每年有25万例新发哮喘病例可能同肥胖有关，并且通常这类患者临床症状更严重，发作更频繁，生活质量下降更明显，且对治疗药物的反应更差[1]。然而，其背后的生物学机制尚不完全清楚，而哮喘本身以及肥胖相关性哮喘表型的异质性，增加了各种研究结果的复杂性和不一致性。

目前已知的是，导致肥胖的饮食，往往饱和脂肪酸含量高，纤维及抗氧化剂含量低，并且果糖等糖分含量很高。摄入高饱和脂肪酸饮食会促进中性粒细胞性气道炎症，并降低支气管扩张剂反应性[2]。给予高抗氧化物饮食可改善肺功能以及哮喘发作频率[3]。动物模型发现高果糖饮食可导致内分泌功能失调及气道高反应性增加[4]。饮食习惯还可以进一步影响肠道微生物菌群。低纤维高脂饮食可导致肠道中的拟杆菌属细菌明显减少，该类细菌对于短链脂肪酸(SCFA)的产生起到重要作用。循环中SCFA丙酸盐水平的下降可伴随变态反应性气道炎症加重；而SCFA丙酸盐水平的升高则能降低树突状细胞促进TH2反应的能力，从而减轻变态反应性炎症[5]。

在免疫系统及炎症因子方面，肥胖会使CD4细胞偏向TH1极化，这可以导致哮喘严重程度升高、药物控制欠佳以及肺功能异常更加明显[6]。肥胖患者TH17通路和固有淋巴细胞(ILCs)的功能改变，影响了固有免疫系统应答，导致巨噬细胞活化，加重了病情[7]。此外，脂肪组织产生的脂肪细胞因子(adipokine)，或诱发的其他细胞因子，也会影响呼吸系统。肥胖青少年中较高的瘦素(leptin)水平与FEV1、FVC和FEV1/FVC比值成反比，而成年人内脏脂肪瘦素的表达与气道反应性相关[8]。瘦素和脂联素(adiponectin)还与运动诱发的肺功能改变有关[9]。

在内分泌系统方面，代谢失调对包括哮喘在内的许多肥胖并发症都起着重要作用。高血糖和高胰岛素血症可通过上皮损伤和气道平滑肌增生而导致气道高反应性(AHR)和气道重塑。胰岛素抵抗和代谢综合征还与肺功能下降有关[10]。

在基因遗传方面，近期有研究报道了体重指数(BMI)与迟发性哮喘、非特应性哮喘及特应性哮喘之间的全基因组呈正相关性，提示高BMI单核苷酸多态性与高哮喘风险单核苷酸多态性相关[11]。研究者通过跨性状全基因组关联研究(GWAS)和功能分析，进一步确定了32个相互独立的共享基因座，包括HLA区(在免疫系统中起重要作用)，ERBB3(调节支气管上皮修复和重塑)和SMAD3(调节炎性应答)。

另一项有趣的研究探索了超重是否还会增加下一代的哮喘风险[12]。研究者调查了2 044位父亲和2 549位母亲，以及他们的6 347名成年子女，结果发现，父亲青春期超重，与成年后代患哮喘风险有关。父亲在其他时期超重，或母亲超重，均未发现对后代出现哮喘有直接影响；但父亲和母亲超重都增加了后代超重的风险。这些发现表明，受孕很早之前的因素就有可能对哮喘产生远期影响，而男性青春期有可能是一个特别重要的时间窗口。再联想到目前青少年超重、肥胖问题日益突出，哮喘的发病率可能还会代际升高，这些都是值得注意的疾病预防和公共卫生问题。