脑小血管病影像研究热点概览

徐群

脑小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）是一组因脑小动脉、微动脉、小静脉、毛细血管病变导致的临床综合征[1]，主要表现为认知障碍、情绪异常和步态不稳等，睡眠障碍和括约肌症状也不少见，其起病隐匿，预后不良，且缺乏特异性治疗手段，早期识别和干预非常重要。神经影像技术近年来迅速发展，寻找能标记CSVD病程发生发展的标志物、揭示其潜在病理生理机制的相关研究正方兴未艾。

2013年，国际神经影像学血管性改变标准（Standards for Reporting Vascular Changes on Neuroimaging，STRIVE）共识在Lancet Neuro上发表[2]，对原本认识上参差不齐的CSVD影像表现（主要是MRI）做出了统一的描述，提出了6种CSVD的MRI影像标志物，分别为脑白质高信号（white matter hyperintensities，WMH）、血管周围间隙扩大（enlarged perivascular space，ePVS）、血管源性腔隙灶（lacunes）、脑微出血（cerebral microbleedings，CMBs）、近期皮质下小梗死及脑萎缩。该共识的发表为国际CSVD影像研究的合作和比对提供了可能，并同时指出了CSVD影像研究的热点和未来方向。2017年，皮质微梗死的MRI定义标准和临床意义在同一杂志发表，是对CSVD影像结构标志物的进一步补充[3]。

弥散张量成像（diffusiontensor imaging，DTI）使用组织各向异性、平均弥散率和表观弥散系数等指标来评估白质纤维束结构及自由水扩散程度，可在活体无创显示脑白质纤维束走行和微结构。由于皮质下白质病变被认为是CSVD最重要的脑部损害，因此，DTI参数被认为是评价CSVD脑损伤的核心影像标志物。近来衍生出一种新的全自动测量方法——骨架化平均扩散率峰值宽度（peak width of skeletonized mean diffusivity，PSMD）[4]，PSMD是基于骨架化和直方图分析的DTI派生测量，能够反映白质的总体损害程度。有研究显示，与传统白质病变或腔梗总量相比，PSMD更能预测认知的纵向变化，因此有观点提出，DTI参数或成为CSVD临床研究较为成熟和理想的影像标志物[5]。

“网络失连接”被认为是导致CSVD认知减退的重要机制[6]。该理论认为，白质纤维的损害导致皮层处于“失连接”状态，尤其是额叶-基底节环路的破坏将导致以执行功能为主的认知功能的减退。脑网络学说认为大脑系统并不是各个脑区功能的简单组合，而是一个强大的复杂网络，具有一定规律性的结构。相比传统影像学研究注重寻找局部脑区与疾病的关系，脑网络研究更加注重整体协作和局部专注的有机统一。众多研究结果表明，脑网络具有“经济的”小世界属性，即复杂网络的一种中间状态，是功能整合和功能分化的平衡[7]。根据复杂网络理论，大脑网络可以简化为具有拓扑属性意义的脑结构网络、脑功能网络等。结构网络主要反映大脑结构上的变化，一般以DTI数据进行白质纤维追踪构建[8]；功能网络主要反映两个脑区之间功能信号的统计学相关性，一般以静息态功能磁共振（resting-state functional MRI，rs-fMRI）构建[9]。关于CSVD结构网络的研究提出了将网络属性作为预测疾病病程标志物的假设；CSVD可引起静息状态脑功能网络如默认网络、执行网络等的连接异常，从而影响个体完成认知任务的能力。脑网络研究有望对CSVD认知障碍的发生发展机制提供一定的证据。

如前所述，CSVD的多模态影像研究从结构影像标志物，到基于DTI和rs-fMRI的参数分析，直至脑网络的构建，使得人们对CSVD的认识逐渐从局部走向整体。但既往研究仍局限在群体水平层面，缺乏个体化评价和预测。近5年来，随着大数据和人工智能技术的不断进步，神经影像的机器学习研究逐渐开始应用于CSVD领域。机器学习是由人工智能和统计学衍生出的可有效处理高维数据的分析方法，其在神经影像中的发展和应用可支持一系列个体水平的临床任务[10]。神经影像标志物的前期研究为机器学习提供了CSVD的影像基础，可作为输入的初级特征；而机器学习又可进一步帮助筛选出在个体水平有预测或鉴别意义的CSVD影像标志物。神经影像机器学习技术在CSVD的应用主要包括辅助诊断和疾病预测。在辅助诊断中，其主要用于个体水平的病灶识别和分割、单个核心影像标志物的定量分析以及标志物之间的关系探索等[11-12]，一定程度上解决了人工判读耗时，又存在不同评定员之间缺乏一致性的问题；在疾病预测中，机器学习可在个体水平检测CSVD神经影像标志物的研究成果对疾病预测的效果，也可帮助发掘新的对预测疾病的临床症状或结局有较高准确率的神经影像标志物[13-14]。但因机器学习对计算机语言与算法的要求较高，同时又要求研究者对CSVD的临床发展模式有较全面的了解，还有待更多的研究证据。

近年来，神经影像的发展也为探索CSVD的病理生理机制提供了有力的证据。在CSVD的脑灌注机制的研究方面，有研究表明，包括脑白质在内的全脑血流灌注降低，与WMH总量及其进展呈一定相关性[15]；表观正常白质也存在脑血流量下降，均提示脑灌注下降可能是WMH的原因，但也有研究发现在CSVD存在脑血流量先增加后下降的现象[16]，因此两者因果关系还存在争议。在社区和医院人群的大型纵向研究中更多地应用类似动脉自旋标记（artrial spin labeling，ASL）这种无创、高分辨率、无须造影剂的脑血流成像技术，可能有助于解决两者之间的内在机制问题。脑血管反应性（cerebral vascular reactivity，CVR）也是CSVD机制研究的热点之一。越来越多的研究证据表明，CSVD相关的CVR下降导致了缺血结局，与皮质下小梗死、白质病变等密切相关[17]。fMRI研究提示，在CSVD人群中，血氧水平依赖（brain oxygen level dependent，BOLD）信号会随着时间推移而逐渐下降，且BOLD信号受损出现在临床症状前，提示CVR受损可能在CSVD病程早期便已存在[18]。目前多应用动态增强MRI（dynamic contrast enhanced MRI，DCE-MRI)观察造影剂的细胞外渗漏来检测血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）的完整性。研究显示，脑白质病变和表观正常白质均存在BBB通透性增加[19]；BBB的渗透性增加与CSVD的预后严重性增加有关联，表明BBB渗透性增加在CSVD广泛存在并发挥病理作用[20]。

展望未来，随着神经影像技术的迅猛发展，在大型的纵向观察性或干预性临床研究中，客观敏感的影像标志物可能在跟踪病程和预后及疗效观察中发挥更为重要的作用。