小柴胡汤加二至丸治疗难治性免疫性血小板减少症后血小板参数的变化

王东侠，刘希赞，吕春颖，范 华，孙艳舫，杨淑莲

(1.廊坊市中医医院，河北 廊坊 065000；2.中国中医血液专病医疗中心，河北 廊坊 065000；3.杨淑莲名中医工作室，河北 廊坊 065000)

免疫性血小板减少症(immune thrombocytopenia，ITP)是一种较常见的出血性疾病，年发病率为(5～10)/10万[1-4]，肾上腺皮质激素为首选一线治疗药物[5]。但激素治疗后，多数患者尤其是成人ITP极易复发，需要昂贵的二线治疗，二线治疗药物包括利妥昔单抗[6](去除B细胞)、血小板生成素(TPO)受体激动剂(艾曲波帕或者罗米司亭，需持续给药)以及抗胸腺免疫球蛋白(IVIG)[7]。如果二线治疗无效则为多种治疗均无效的患者[1]，除了切脾，可以用于治疗的药物屈指可数。曾被寄予厚望的福坦替尼，近期临床试验数据显示总体反应率不足半数，4周后稳定反应率仅为18%[8]。

皮质激素效果不佳、脾切除无反应、联合应用多种免疫抑制剂不能奏效的ITP为难治性ITP，根据其对激素的反应，可以分为激素依赖型和激素抵抗型2种，西医治疗通常无效，临床继续治疗十分棘手。即使经过有效的中医干预，得到很好的出血控制，但实际上血小板计数的提升仍十分缓慢，加之中药治疗周期较长，采用传统的血小板计数方法进行疗效评估比较困难，尤其对于起效点的判断，严重滞后于临床效果。

为了评估中药治疗的效果，探讨新的疗效评估方法，我们将肝肾阴虚、肝经郁热型难治性ITP激素依赖和激素抵抗的患者，进行平行对照研究，采用疏肝清热、滋补肝肾法进行治疗，观察“小柴胡汤加二至丸”治疗后2组血小板参数的恢复过程，建立难治性ITP患者治疗后血小板参数改变模型，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018-01—2019-01月间廊坊市中医医院收治的ITP患者中确诊为难治性免疫性血小板减少症(rITP)的患者26例作为研究对象，其中激素抵抗性rITP 16例，激素依赖性rITP 10例。诊断标准：符合ITP西医诊断标准[1]，本研究的rITP是指一线治疗无效或需较高剂量泼尼松才能维持安全血小板计数，或是尝试多种免疫治疗失败，治疗时间超过12个月的慢性ITP。根据其对激素治疗的反应分为激素抵抗性rITP和激素依赖性rITP。激素抵抗性rITP是指常规激素治疗2个月无效。激素依赖性rITP是激素治疗半年后，仍需要持续给予激素治疗的rITP。2组患者均由尝试多种二线免疫治疗无效的患者构成。中医诊断标准参照国家中医药管理局2010年出版的中医血液病重点专科紫癜病(免疫性血小板减少性紫癜)诊疗方案，符合肝肾阴虚、肝经郁热型难治性免疫性血小板减少症诊断标准。排除甲状腺疾病、孕妇及哺乳期女性、肝脾功能亢进、骨髓增生异常等继发的血小板减少症患者。

激素依赖组10例，其中男3例，女7例；年龄16～50岁，中位年龄28岁；治疗时间1～12年，中位治疗时间为2年。激素抵抗组16例，其中男4例，女12例；年龄7～64岁，中位年龄35岁；治疗时间1～10年，中位治疗时间为2年。2组性别比例(Fisher精确概率，双侧P=0.562)、年龄(Man whitney U精确概率，双侧P=0.514)和中位治疗时间(P=1.000)差异无统计学意义，初诊结果差异无显著性，具有可比性(表1)。该研究经医院伦理委员会批准，所有患者均知情同意。

表1 激素依赖组和激素抵抗组初诊血小板参数

1.2 方法

辨证属肝肾阴虚、肝经蕴热型难治性免疫性血小板减少症患者，采取疏肝清热、滋补肝肾的方法进行治疗。2组均给予自拟“小柴胡汤加二至丸”治疗，激素依赖组给予小剂量激素维持治疗。中药治疗组方：黄芩10 g，柴胡10 g，羚羊粉1 g，生地20 g，仙鹤草30 g，旱莲草15 g，丹皮15 g，马鞭草20 g，女贞子30 g，茜草30 g，阿胶珠烊化5 g，三七粉3 g(冲服)。气虚者加党参25 g，黄芪25 g。水煎服，连续服用3个月。

2组均治疗3个月，并于治疗前、治疗后15、30、60、90 d分别检测外周血细胞计数。血细胞计数采用Sysmex-xs 800i血细胞计数仪进行检测，记录血小板计数(platelet count，PLT)、平均血小板体积(mean platelet volume，MPV)、血小板分布宽度(platelet distribution width，PDW)、大血小板比值(platelet large cell ratio，LCR)4项参数。应用Epidata软件双录入方法构建数据库，多元统计方法分析血小板相关参数变化情况。

1.3 统计学方法

使用SPSS 20.0进行统计分析，计数资料行卡方检验，小样本采用Fisher精确概率检验，计量资料行t检验。重复测量的血小板参数组间比较采用多元统计分析，选择Pillai’s Trace结果，应用广义线性模型(GLM)进行重复测量数据方差分析。分析前进行Mauchly’s球形对称检验，如不符合条件，需要进行Epsilon校正，将初诊数据作为协变量进行数据的平衡。

2 结 果

2.1 血小板参数随时间的改变情况

激素依赖组和激素抵抗组的血小板及相关参数在不同时间点的数据结果显示，激素依赖组的血小板及其参数的总体恢复情况优于激素抵抗组，结果如图1所示。

注：A:PLT计数，C:PDW，E:MPV，G:LCR(激素抵抗组)；B：PLT计数，D：PDW，F：MPV，H：LCR(激素依赖组)。纵坐标为血小板及其参数，横坐标是时间。

2.2 血小板相关参数的统计分析

2.2.1 单因素统计分析结果

治疗结束后2组血小板及其相关参数均有改善，差异有统计学意义(P<0.05)(表2)。

2.2.2 多因素统计结果

平衡初诊血小板参数后，多因素统计结果显示PLT存在组间差异(F=55.696,P<0.001)、时间效应(F=27.530，P<0.001)。同时PLT的时间与组别间存在交互效应(时间*组别F=37.670，P<0.001)，显示PLT随时间的变化与组别有关，不同组的血小板总体变化趋势不同。

表2 治疗前后血小板参数的单因素分析结果

PDW和MPV的重复测量统计分析显示2者未出现组间差异(PDWF=3.159，P=0.088；MPVF=2.717，P=0.112)、时间效应(PDWF=1.931，P=0.132；MPVF=0.131，P=0.816)及时间和组别的交互作用。只有LCR存在组间差异(F=6.302，P=0.019)和时间效应(F=3.980，P=0.041)。

3 讨 论

ITP是一种良性疾病，无论是激素还是各种免疫治疗手段，都无法从根本上消除血小板破坏和产生不足的原因，同时西医治疗引发的严重不良反应致死率很高，业界普遍认为如果临床没有出血，且血小板不低于3万的患者无需干预[2,9]。杨仁池[10]明确指出新确诊ITP患者治疗的关键是对出血进行评估，切忌过度治疗。但每年依然有大量ITP患者转变为慢性、迁延性甚至难治性ITP，激素抵抗后导致ITP的西医治疗之路困难重重[11-13]。正如吴彤[14]所言，西医以疾病为中心，而中医针对身体，是以人为对象的医学，更加契合哲学，是一种更为先进的诊疗模式。在ITP治疗中，西医的出发点是通过各种手段压制过强的免疫反应，但殊不知免疫反应对正常人体非常重要，即使简单的祛除B、T细胞的治疗都将导致严重的不良反应。而中医着眼于整个个体，认为疾病是由平衡的打乱所致，其治疗的出发点是将紊乱回归到有序，急时治标，缓时治本，标本兼治，虽然起效时间会缓慢些，但远期疗效很好。ITP在中医归属“血症”，“血症”出自明代虞抟的《医学正传》，是一系列出血性疾病的总称，最早记载可以追溯到《黄帝内经》。《伤寒阴阳毒候》中“体如被打发斑”，《诸病源候论》中“状如蚊蚤所噬”，以及《外科正宗·葡萄疫》中“感受四时不正之气，郁于皮肤不散，结成大小不等青紫斑点，色弱葡萄，发在遍体头面”的描述均为血症的记载。国家中医药管理局中医血液病重点专科协作组将其命名为“紫癜病”。ITP虽名为血症，但气血之间息息相关，气为血之帅，血为气之母，《景岳全书》就指出血症“损者多由于气，气伤则血无以存”；清代吴澄也指出“血之脱未有不由于气之虚。所以善治者，不治其血，而专治其气。气旺则阳能统阴，而血自归经矣。”这可能也是儿童急性ITP多可自愈的原因。现代医家遵从补气摄血的思路，积极进行了各种尝试，将辨病和辨证有机结合，标本兼治，不但有效控制了出血，还兼具不良反应少的优点[15-20]。

我院杨淑莲提出ITP源自阳气耗伤，气虚不摄，血不循经而致出血[21-22]，尤其是激素治疗后。激素本是助阳之物，劫阴耗气，久用势必气阴两虚，最终阴阳俱损。因此杨淑莲提出rITP患者中医病机主要源于长期使用激素所致肝肾阴虚，同时认为患者因担心出血而情志紧张的因素也需考虑，经常肝气不舒很容易郁而化火，此火势必会燔灼肾水导致阴虚加重。综上，杨淑莲认为rITP主要病机为肝经郁热、肝肾阴虚，因此需以从肝论治、调畅气机入手，如果肝胆实火，则采用自拟柴胡木贼汤以凉血止血、疏肝清热；若阴虚火旺而肝气不舒，可用滋阴疏肝清热之法应对，以此法治疗，临床多获佳效。虽然有些患者的血小板计数增加不多，但临床出血已经完全控制，血小板参数也出现了较好的发展趋势。单因素统计显示2组治疗后血小板计数均增加。激素依赖组效果尤其好，血小板计数从22×109/L升高至107×109/L，85%的患者成功减停激素。激素抵抗组医治非常困难，该组患者病情危重，多种西医治疗无效，经过漫长的3个月中医治疗后，血小板计数略有提升。治疗过程中激素依赖组的MPV等参数稳定下降(图1)，而激素抵抗组出现了缓慢的升高过程(图1)，较新确诊的ITP患者而言，该过程十分缓慢，需要15 d的时间才能达到峰值，随后开始稳步下降。在某种意义上，大血小板的出现可能代表了骨髓血小板生成的增加，因为新生的血细胞体积较大。统计结果表明仅有LCR一项参数具有统计学意义(P<0.05),可能是样本量不足所致。病情更重的激素抵抗组中有些患者虽然血小板改变不明显，但参数呈现变好的趋势，而且临床出血得到有效控制。

系统动态观察血小板相关参数的变化能够从中获取更为丰富的患者治疗信息[23]，可用于临床疗效的预判，也为rITP患者尤其是激素抵抗性rITP患者的临床效果评估开辟了一个新思路。