血清标志物诊断结缔组织病相关间质性肺疾病的研究进展

崔亚楠 邹霓（通讯作者）

（1 滨州医学院 山东 烟台 264003）

（2 滨州市人民医院风湿免疫科 山东 滨州 256600）

结缔组织病（connective tissue disease，CTD）是累及全身的一组自身免疫性疾病，CTD-ILD 是CTD 最主要的并发症之一，目前诊断CTD-ILD 主要依靠高分辨率CT（highresolution computed tomography，HRCT）、肺活检以及肺功能评估等[1]。HRCT 敏感性高，但价格昂贵，具有放射性，而肺活检作为有创操作，临床利用率低，同样不作为诊断CTD-ILD 的首选。因此，寻找及运用简单、安全的方法诊断CTD-ILD 具有可观的应用价值。本文就血清标志物诊断CTDILD 的研究进展作论述。

1.肺泡表面活性蛋白A 和D（Surfactant protein A/D，SP-A/D）

SP-A/D 是由肺泡Ⅱ型上皮细胞产生，与肺纤维化的形成、发展密切相关，有研究显示，SP-A 可以帮助预测特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）病死率，并且用于评估肺纤维化。马芹等[2]研究发现CTD-ILD 患者血清SP-A、SP-D 水平明显升高，SP-D 水平与肺一氧化碳弥散量（DLCO）负相关。

2.涎液化糖链抗原6（Krebs vonden lungen-6，KL-6）

KL-6 是由增殖、受损的肺泡Ⅱ型上皮细胞分泌，肺组织增生、损伤后分泌增加。吴雪[3]等的研究发现，CTD 患者血清KL-6 水平与FVC、FEV1 等呈负相关，提示KL-6 能够帮助检测CTD-LID 的活动性并预测患者的预后。由于KL-6 具有较高的敏感度、特异度，有研究提出其诊断CTD-ILD 的价值高于SP-A/D。

3.基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）、基质金属蛋白酶组织抑制因子（tissue in-hibitor of metalloproteinasas，TIMPs）

MMPs 是一组Zn2+依赖的蛋白酶，TIMPs 是MMPs 的抑制剂，两者与肺纤维化时细胞外基质（extra cellular matrix，ECM）的重塑密切相关。徐晓萍[4]的研究显示，CTD-ILD 患者血清MMP-3 水平明显升高，阳性率达到84.7%。有多项研究表明，MMPs 在CTD-ILD 患者血清中有高表达，与FVC、DLCO 呈负相关，并对患者的病情评估具有一定价值。

4.B 细胞活化因子（B-cell activating factor，BAFF）

BAFF 属于肿瘤坏死因子家族，与B 淋巴细胞的增殖、分化、抗体分泌以及效应性T 细胞的免疫应答密切相关。Hamada[5]的研究表明，CTD-ILD 患者的血清BAFF 水平显着高于健康对照组，血清BAFF 水平与患者肺功能呈负相关，故表明了CTDILD患者血清BAFF水平与疾病严重程度之间存在显著相关性。

5.白细胞介素家族（interleukins，ILs）

白介素在炎症反应中能够起到非特异性免疫调节作用。有研究表明，CTD-ILD 患者血清IL-4、IL-9 水平均高于单纯CTD 患者及健康对照组。另有研究显示SSc-ILD 患者血清IL-21 水平升高，IL-17、IL-23 降低，IL-17 水平与HRCT 评分正相关，与病程负相关，IL-23 与肺总量呈负相关，提示这些细胞因子能够早期预测SSc-ILD 的肺功能下降。

6.趋化因子CCL 及CXCL 家族

CCL及CXCL对T淋巴细胞、单核细胞具有较强的趋化作用，在CTD 患者受损肺组织的修复、重构过程中发挥作用。有研究表明，SSc-ILD 患者血清CCL18 水平升高，并可能与ILD 的活动度有关。另一项研究提示，SSc-ILD 患者血清CXCL10 水平显著高于肺脏尚未受累的患者，CXCL10 对SSc-ILD 的早期诊断具有一定意义。

除上述血清学生物标志物，另有研究证实，抗氨酰tRNA合成酶、抗Scl-70 等自身抗体、热休克蛋白90、TGF-β1、几丁质酶、糖蛋白YKL-40 等与CTD-ILD 的发病机制可能有关。联合临床表现、血清学检测、影像学发现及病理是未来诊断CTD-ILD 的趋势，尽管KL-6、SP-A/D 等血清学标志物已经逐渐应用于临床，但大多数血清学标志物尚处于实验研究阶段，相信越来越多的血清学标志物能够被证实用于CTD-ILD 的诊断及预测，为CTD-ILD 的诊断、治疗提供有力证据。