显微镜下多血管炎伴肺泡出血的诊疗及预后分析

唐霜 唐小葵( 通讯作者）

（1 重庆医科大学 重庆 400042）

（2 重庆医科大学附属第一医院呼吸与危重症医学科 重庆 400016）

显微镜下多血管炎、肉芽肿性多血管炎和嗜酸性肉芽肿性多血管炎统称为抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎。MPA 是一种寡免疫复合物沉积的坏死性小血管炎，可先后或同时累及多个系统的小动脉、微动脉、毛细血管和微静脉。肺受累主要表现为肺泡出血和肺间质病变。AH 时，患者的死亡风险将显著升高，即使及时有效的治疗后，病死率仍然较高，需引起临床医生重视。

1.流行病学和发病机制

MPA 在50 ～60 岁的男性中多见，男女比例约为2 ∶1，国外发病率为1 ～3/10 万人，国内尚不清楚[1]。MPA 患者肺部受累的主要表现为AH 和间质性肺炎。MPA 患者中，AH 的发生率为12 ～55%[1-2]。MPA 的发病原因可能与基因、环境、药物和免疫因素有关[3]。引起AH 的原因可能是抗中性粒细胞胞浆抗体引起中性粒细胞脱颗粒，产生氧自由基，释放水解酶，从而造成肺小血管损伤后通透性增加，使肺泡腔内充满红细胞[4]。

2.临床表现

MPA 伴AH 以咳嗽、呼吸困难和咯血最常见。多数患者发病时即有肺肾同时受累，表现为AH 合并急进性肾小球肾炎。少部分患者有消化道出血、多发性单神经炎、脑出血、心梗等肺外表现。可有关节肌肉痛、乏力、皮疹、发热等非特异性的表现。据BSR和BHPR 指南[5]，MPA 伴AH 患者的病情严重程度分为局限性/早期病变、系统性/器官功能受损和重症/危及生命三个等级。

3.辅助检查

血常规常见贫血。尿常规常见血尿和蛋白尿。ESR、CRP 等炎性指标可显著升高。抗中性粒细胞胞浆抗体(anti-neutrophil cytoplasmic antibodies,ANCA)以髓过氧化物酶(MPO)-ANCA 阳性为主，少部分为蛋白酶3（PR3）-ANCA 阳性。胸部CT 常有局限或弥漫的磨玻璃影、斑片或实变影，晚期出现肺间质纤维化时，可有网格/蜂窝影。肺泡灌洗液呈血性或可见吞噬含铁血黄素的巨噬细胞。不典型的患者需肺活检明确。

4.诊断

根据2012 年美国Chapel Hill 会议标准诊断MPA[2]。目前没有指南定义AH，临床上认为符合以下4 条标准中至少3 条时需考虑AH：1)肺部症状：咯血、呼吸困难、低氧血症等；2)肺部影像学有新出现的浸润影；3)不明原因出现24 ～48h 以内血红蛋白下降15g/L 以上，且与咯血量不匹配；4)血性支气管肺泡灌洗液或可见含铁血黄素巨噬细胞。

5.治疗进展

5.1 诱导缓解

轻症患者可口服泼尼松(1 ～2mg·kg-1·d-1,持续4 ～6 周)联合环磷酰胺口服(2 ～3mg·kg-1·d-1，持续12 周)[1]。危重患者可考虑甲强龙每日1g×2 ～3 天，联合环磷酰胺（0.5 ～1g/m2，每3 ～4 周1 次，持续6 月，以后每3 月1 次至病情稳定1～2 年后停药观察）冲击治疗，辅以血浆置换、丙种球蛋白、重组人活化凝血因子VⅡ等治疗[1-3,6]。多数研究认为利妥昔单抗（每周375 mg/m2，持续4 周）可作为环磷酰胺的替代方案，疗效不低于环磷酰胺[3,7]。

5.2 复发的治疗

MPA 患者治疗后的复发率为10 ～36%[6,8]。易复发因素有DAH 和血肌酐＞200 umol/L[9]。丙种球蛋白、利妥昔单抗、脱氧精胍菌素、英夫利昔单抗、阿仑单抗、抗胸腺细胞球蛋白均有成功治疗复发患者的报道[9]。

5.3 维持性治疗

糖皮质激素诱导缓解治疗后，可逐渐减量至最小剂量维持，环磷酰胺在达到缓解后可替换为副作用更小的硫唑嘌呤1 ～2mg·kg-1·d-1，至少维持1 年，或甲氨蝶呤（0.3mg·kg-1·w-1逐渐增加至25mg·kg-1），12 个月[1]。

6.预后分析

MPA 患者治疗后的1 年、5 年生存率分别为66 ～100%和45-95%，而合并AH 时，分别为54 ～82%和38 ～74%[10-11]。目前仅国外有少量关于MPA伴AH预后因素的研究。多数研究认为高龄、肾衰竭、呼吸衰竭、五因子评分是影响MPA 伴AH 患者预后的危险因素[7,11-12]。

7.小结

MPA 伴AH 早期临床表现无特异性，当出现不明原因贫血、呼吸困难，同时合并肾脏受累时，需完善ANCA、胸部CT 及肺泡液灌洗液确诊。MPA 伴AH 是危重症，早期使用激素联合免疫抑制剂，辅以血浆置换、丙种球蛋白等治疗可显著降低患者的病死率。关于影响MPA 伴AH 的预后因素仍需多中心大样本的研究来证实。