原发性干燥综合征合并自身免疫性肝病的临床特征分析

张小丹，陈 杰，黄春洋，韩 莹，黄云丽，刘燕敏，单 晶

原发性干燥综合征(primary sjiögren's syndrome, pSS)是一种主要累及外分泌腺体的慢性炎症性自身免疫病，除有涎腺和泪腺受损功能下降而出现口干、眼干外，尚有其他外分泌腺及腺体外器官受累而出现多系统损害症状。

约20%的pSS患者有肝脏损害，部分患者合并自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis, AIH)或原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis, PBC)等自身免疫性肝病[1-2]。有研究表明，pSS肝损伤并发症情况对临床治疗方案的选择有非常重要的影响[3]。本研究回顾性分析了我院2010年1月—2018年6月收治的pSS并发自身免疫性肝病患者的临床资料。现报告如下。

1 资料与方法

1.1临床资料 回顾性分析我院2010年1月—2018年6月以肝损伤为主要症状就诊的pSS患者98例的一般资料。①pSS的诊断符合“2010年pSS诊断及治疗指南”推荐的2002年pSS国际分类诊断标准[1,4]。②肝损伤的诊断标准：丙氨酸转氨酶(ALT)>40 U/L；天冬氨酸转氨酶(AST)>40 U/L；总胆红素(TBIL)>20 μmol/L，直接胆红素(DBIL)>10 μmol/L；碱性磷酸酶(ALP)>115 U/L；γ-谷胺酰转肽酶(GGT)>50 U/L。以上5项中至少2项异常，并除外药物、感染、溶血和肌炎等因素；排除酒精性肝病、甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒感染者及EBV等嗜肝病毒感染[5]。③PBC诊断参考“2015年原发性胆汁性肝硬化(又名PBC)诊断和治疗共识”推荐意见[6]。④AIH诊断参考1999年国际自身免疫性肝炎小组(IAIHG)制定AIH诊断计分系统：治疗前IAIHG评分≥10分和治疗后IAIHG评分≥12分[7]。按照是否伴有合并症分为PBC组30例、AIH组12例、pSS组56例。PBC组男0例，女30例；年龄(61.7±11.8)岁。AIH组男0例，女12例；年龄(58.7±13.4)岁。pSS组男4例，女52例；年龄(58.7±13.4)岁。3组性别、年龄比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1一般资料：所有纳入病例均填写病例报告表并录入数据库，包括人口学特征、主要症状和体征、实验室检查、并发症、合并症、治疗方案和转归等。

1.2.2血清学及影像学检查：纳入者入院后均行血、尿常规、肝功能、免疫学、自身抗体检测和腹部影像学检查(彩超、CT或MRI)。肝功能采用OLYMPUS AU400全自动生化分析仪检测ALT、AST、TBIL、ALP、GGT、总胆汁酸(TBA)和血清白蛋白；采用斑点法检测抗干燥综合征A、B抗体(SSA、SSB)，采用间接免疫荧光法检测抗核抗体(ANA)、抗平滑肌抗体(SMA)、抗线粒体抗体(AMA)、AMA-M2亚型，上述抗体检测均采用欧蒙公司试剂盒；用Array360全自动分析仪检测IgG、IgA、IgM。

1.2.3病理检查：于B超定位下行肝穿刺活组织检查术，常规消毒铺巾局麻后采用MAGNUM活检系统(Bard Peripheral Vascular，Inc，美国)吸取肝组织，肝组织标本长度均>1 cm，用10%甲醛固定，石蜡包埋，连续切片(厚约4 μm)，进行常规HE染色和Masson染色，光镜观察至少10个肝小叶，并由2名病理医师共同阅片[8]。对可疑AIH、AMA阴性PBC或与其他慢性肝病难以鉴别的患者行肝穿病理检查。本组45例肝穿病理结果AIH12例、PBC 12例、pSS 21例。

2 结果

2.1临床资料及肝损伤临床表现 AIH组年龄显著低于PBC组和pSS组，PBC组瘙痒症状显著高于AIH组和pSS组，差异有统计学意义(P<0.05)。3组性别及其他肝损伤相关临床症状(乏食、食欲减退、尿黄、恶心呕吐、皮肤巩膜黄染、急性肝衰竭、肝硬化、腹水、食管静脉曲张、肝性脑病)发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 3组pSS患者的一般情况及肝损伤临床表现比较[例(%)]

2.2血清学指标比较 3组ALT、AST、TBIL、DBIL、GGT、血清白蛋白、TBA、IgG、IgA、IgM、ANA、SSA、SSB阳性率比较差异无统计学意义(P>0.05)。AIH组和PBC组IgM高于pSS组，但两两比较差异无统计学意义(P>0.05)。PBC组ALP、AMA阳性率高于AIH组和pSS组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 3组pSS患者肝功能、免疫指标及ANA、SSA、SSB比较

2.3治疗和转归 AIH组给予甲泼尼龙联合硫唑嘌呤治疗5例，甲泼尼龙治疗4例；合并失代偿肝硬化者给予保肝对症支持治疗3例，死亡0例。PBC组给予熊去氧胆酸治疗20例，甲泼尼龙联合熊去氧胆酸治疗10例，死亡1例。pSS组给予甲泼尼龙治疗28例，甲泼尼龙联合硫唑嘌呤治疗13例，合并失代偿肝硬化者给予保肝对症治疗15例，死亡1例，自动出院1例。

3 讨论

pSS是一种全身性系统性自身免疫病，可导致多器官受累，约20%该类患者可出现肝损伤，部分患者是由合并PBC和AIH引起的。单纯pSS肝损伤、PBC、AIH相互关联但发病机制和防治方法各异[9]，是临床医师需要仔细鉴别的难点问题。本研究结果显示，从发病特点上看，3组均为中老年女性，AIH组年龄显著低于PBC组和pSS组。文献报道，PBC合并SS组比单纯pSS患者年龄偏大[10-11]。Hatzis等[11]报道了410例pSS患者的临床研究，其中27例合并PBC的pSS患者在病理表现、生化指标、临床特征均较单纯pSS患者的肝损伤表现隐匿。由于缺乏早期诊断治疗使肝脏受损得不到及时遏制，导致合并PBC的pSS患者确诊年龄较大且病情较重的原因[12]。本研究结果显示，PBC组进展至肝硬化阶段的患者比例较高，且部分以失代偿期为主，出现腹水、食管静脉曲张和肝性脑病等严重并发症，影响预后。除pSS原发疾病表现外，PBC组皮肤瘙痒症状显著高于AIH组和pSS组，但3组其他肝损伤相关症状比较差异无统计学意义。因此皮肤瘙痒作为PBC常见临床表现可为临床判断是否合并PBC提供线索。

本研究结果显示，PBC组ALP水平高于其他2组；但3组间GGT、ALT、AST、TBIL、DBIL、血清白蛋白、TBA比较差异无统计学意义。究其原因可能与以肝损伤为主诉就诊患者的肝病严重程度相对较重有关。免疫学指标IgG、IgA水平及ANA、SSA、SSB阳性率比较差异无统计学意义，IgG升高是AIH的主要临床表现之一，但pSS等自身免疫性疾病往往也有IgG升高，其鉴别意义不大。血清AMA是诊断PBC的特异性指标，虽然AMA升高也可见于其他疾病，如AIH及pSS等[13]，但其升高程度不如PBC显著。本研究结果显示，PBC组AMA阳性率高于其他2组。单纯pSS肝损伤、PBC、AIH均为自身免疫机制参与的肝脏疾病，其发病机制存在一定的相似性，单从临床表现、血清学检查和免疫学指标难以判断pSS是否合并AIH，必要时确诊需肝穿病理检查。因此，pSS患者在诊疗过程中对肝功能和免疫指标进行监测并及时开展肝穿病理检查，对明确诊断及指导治疗非常重要。

2010年pSS诊断及治疗指南推荐意见中，对有肝脏损伤的患者推荐可以使用糖皮质激素等免疫抑制剂治疗[1]。但有研究提示合并PBC患者熊去氧胆酸联合糖皮质激素或硫唑嘌呤治疗与单用熊去氧胆酸治疗无显著差异性；AIH患者及时应用糖皮质激素联合/不联合硫唑嘌呤治疗有利于抑制患者病情进展，改善预后[14]；本研究与其结果一致。

综上所述，对于pSS肝损伤，正确判断是否合并AIH并根据肝病严重程度，合理选择治疗方案可确保临床疗效[15]。本研究pSS患者均是因肝脏损伤为主诉到专科医院就诊者，病情相对较重，存在一定的选择偏倚。由于pSS合并肝损伤尤其是合并AIH临床较少见，导致入选样本量较小，因此对不同类型pSS肝损伤临床特征观察尚待进一步深入。