养阴健脾散毒法辅助化疗治疗晚期胃癌临床研究*

宋成鑫，葛信国，储 晶

江苏省常州市中医院肿瘤科(常州 213000)

胃癌是临床最常见恶性肿瘤之一，多数患者确诊时已进展至中晚期[1]。相关流行病学统计显示，我国每年胃癌发病占全世界总发病例数的42%，新发病例约达40万[2]。近年来，西医治疗研究进展大多体现在靶向治疗和免疫治疗方面，但化疗仍是晚期胃癌的主要姑息疗法。随着化疗次数的累积，化疗在杀伤肿瘤细胞的同时，化疗药物毒性也在蓄积，会损伤机体正常细胞功能，加之部分患者对化疗药物的耐受性较差，且存在一定的不良反应，故单纯用之效果不甚理想[3]。近年来，中医药辅助化疗干预在改善胃癌患者临床症状、增强机体免疫力、提高患者生存质量、减轻化疗不良反应等方面显示出了不可取代的优势[4]。鉴于此，本文结合临床多见胃癌患者“气阴两虚”的病机特点，探究养阴健脾散毒法对晚期胃癌气阴两虚证的临床疗效和安全性，现报告如下。

资料与方法

1 一般资料 本研究共计纳入80例患者进行观察，患者均被诊断为晚期胃癌,2017年6月至2019年12月于常州市中医医院和常州市第一人民医院门诊或住院治疗。按照随机数字表分为对照组和观察组，两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 两组患者一般资料比较

诊断标准：①西医诊断符合《胃癌诊疗规范(2018年版)》[5]中有关胃癌的诊断标准；②中医诊断符合《中药新药临床研究指导原则》[6]中有关胃阴虚证、气虚证的诊断标准。

病例纳入标准：①初次化疗者；②经纤维胃镜、胃钡餐造影、病理组织活检确诊，符合上述诊断标准；③预计生存时间至少3个月；④Karnofsky评分≥60分；⑤病理学确诊时处于ⅢB、ⅢC或Ⅳ期，或虽经手术却复发或转移者;⑥沟通无障碍，能配合接受相关检查和治疗；⑦无远处脏器转移；⑧患者家属均签署知情同意书。排除标准：①有其他恶性肿瘤史者；②合并消化道出血、胃肠梗阻或者穿孔等胃部其他疾患者；③骨髓功能严重受损者；④严重肝肾等脏器功能异常、免疫缺陷、代谢性疾病、感染性疾病者；⑤不能耐受化疗药物、中药治疗者。脱落(剔除)标准：①未能完成整个周期化疗者；②已进入试验而发现不符合纳入标准者；③经中医临床辨证为其他证型者；④治疗过程中突发意外事件无法继续参与研究者。

2 治疗方法

2.1 对照组：患者给予单纯化疗干预，采用SOX方案化疗：第1天将注射用奥沙利铂130 mg/m2加入5%葡萄糖注射液250 ml中静脉滴注，1次/3周；第1～14天给予替吉奥胶囊口服，40～60 mg每次，2次/d，1次/3周，每21 d为1个周期。

2.2 观察组：患者在对照组化疗的基础上给予养阴健脾散毒法，基本方组成：人参9 g，麦冬20 g，五味子、陈皮、苍术、鸡内金、白扁豆各10 g，藤梨根、白花蛇舌草各30 g，蜈蚣3条，红豆杉、半枝莲各15 g。随证加减，呕吐甚者加入淡竹茹9 g，法半夏12 g；倦怠乏力甚者加入炒白术15 g，黄芪20 g；泛酸甚者加入煅瓦楞子15 g；胃胀不舒者加入炒莱菔子10 g，枳壳15 g；失眠者加入远志6 g，珍珠母30 g，每日1剂，饮片煎服，150 ml/次，分早晚2次服用，连续服用3个月。

3 观察指标 比较两组患者的中位无进展生存期(Progression free survival，PFS)； 治疗前后参照胃癌患者中医证候评分表，对腹痛绵绵、胃脘灼热、脘闷、腹胀、乏力、纳差、口咽干燥等按照轻重程度进行评分。0分：症状无；1分：症状偶尔存在，较为轻微，可进行日常活动；2分：症状经常存在，勉强坚持日常活动；3分：症状明显，不能坚持日常活动。 治疗前后采用流式细胞仪(美国Becton-Dickinson 公司，BD FACSCalibur 型号)测定T淋巴细胞亚群的CD3+、CD4+、CD8+等水平，计算CD4+/CD8+，操作均严格按照药盒说明书进行； 治疗前后采用酶联免疫吸附试验(ELISA) 测定血清癌胚抗原(Carcinoembryonic antigen，CEA)、糖类抗原 19-9(Carbohydrate antigen 19-9，CA19-9)、糖类抗原125(Carbohydrate antigen 125，CA125)等肿瘤标志物水平； 治疗前后用健康调查简表(SF-36)[7]评价生活质量，共计8个维度36个问题，总分 0～100分，分数越高，生活质量越好。 参照WHO抗癌药物不良反应分级标准以由轻至重0～Ⅳ级评价用药过程中的不良反应。

4 统计学方法 采用SPSS 25.0统计学软件分析数据，计数资料采用χ2检验；经Kaplan-Meier生存曲线对患者的生存期数据进行分析；计量资料用均数±标准差表示，数据符合正态分布，且方差齐，组间对比用独立样本t检验；P<0.05为差异具有统计学意义。

结 果

1 两组患者生存分析结果 对照组、观察组治疗的患者，其中位PFS(从随机化开始到肿瘤发生进展或死亡之间的时间)分别是116 d、175 d，说明晚期胃癌的治疗中，养阴健脾散毒法辅助化疗干预治疗存在更高生存优势(图1)。

图1 两组患者生存曲线

2 两组患者主要症状的中医证候积分比较 见表2。 观察组患者经治疗后腹痛绵绵、胃脘灼热、脘闷、腹胀、乏力、纳差、口咽干燥等主要症状的中医证候积分显著低于治疗前及对照组(P<0.05)。

表2 两组患者主要症状的中医证候积分比较(分)

3 两组患者机体免疫功能相关淋巴细胞亚群指标比较 见表3。 对照组患者治疗后与治疗前相比，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平有所降低，但差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后组间比较来看，以观察组患者的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平更高，CD8+水平更低(P<0.05)。

表3 两组患者机体免疫功能相关淋巴细胞亚群指标比较

4 两组患者血清肿瘤标志物比较 见表4。治疗后，观察组患者的血清肿瘤标志物CEA、CA19-9、CA125水平均显著低于对照组(P<0.05)。

表4 两组患者血清肿瘤标志物比较

5 两组患者生活质量SF-36评分比较 见表5。治疗后观察组患者的生活质量相关各评分与对照组相比显著升高(P<0.05)。

6 两组患者不良反应比较 见表6。两组患者在口腔溃疡、肝肾功能损害、脱发等方面的不良反应比较，差异无统计学意义(P>0.05)；观察组用药在减轻恶心呕吐、白细胞下降程度、改善贫血等方面效果明显优于对照组(P<0.05)。

表5 两组患者治疗前后生活质量SF-36评分比较(分)

表6 两组患者不良反应比较(例)

讨 论

胃癌，属于中医学“胃脘痛”“腹胀”等范畴。患者多因素体虚弱、饮食不节等，致脾胃失于健运，尤其晚期患者多正气亏虚日久，癌毒炽盛，热灼阴津，气阴两虚、痰瘀热毒交阻于胃，积聚成块，久则生癌变[8]，治之提倡以养阴健脾散毒法为要。本文所用人参、麦冬、五味子为君药，宗生脉饮之义，益气滋阴、顾护胃气；白花蛇舌草、半枝莲、藤梨根清热解毒，共为臣药；陈皮、白扁豆、鸡内金、苍术为佐药，消食健脾，以和胃气；蜈蚣、红豆杉活血化瘀，去“癌毒”，为使药。全方标本兼顾，共奏养阴解毒、健脾化瘀之功。本研究通过随访绘制生存曲线发现，观察组患者在延长生存期方面、提高生活质量方面的效果优于对照组，可明显改善晚期胃癌患者的远期预后，提高生活质量。考虑原因与药物的药理作用有关。现代药理及动物实验研究证实，人参、麦冬、五味子合为生脉散，其能显著改善气阴两虚证恶性肿瘤患者免疫功能状态[9]；藤梨根主要通过抑制癌细胞增殖、激发癌细胞凋亡等途径发挥明显的抗癌作用[10]，且在放化疗后也有减轻不良反应、消除余毒的作用；紫杉醇、黄酮类成分等均是红豆杉中主要的抗肿瘤成分，可通过抑制癌细胞生长、抑制血管生成、诱导凋亡等阻止癌细胞增殖和迁移达到抑癌的功效[11]；红豆杉多糖还具有良好的免疫调节活性；半枝莲、白花蛇舌草均能通过影响癌细胞周期、促进细胞凋亡、抑制血管生成等通路发挥抗肿瘤作用[12]。

相关研究发现，机体免疫功能低下时，肿瘤发病率较高，且机体免疫功能在肿瘤进行性生长、甚至化疗干预时受到抑制[13]。因此，积极调节机体免疫功能对晚期胃癌患者尤为重要。本文中，观察组患者经治疗后的免疫功能改善优于对照组，CD4+、CD4+/CD8+等均较对照组高，而CD8+较对照组低，而就单纯化疗干预来看，患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平有所降低，提示化疗干预可造成机体免疫力有所下降。这从另一方面更加证明，养阴健脾散毒法辅助化疗可有效调节患者血清T细胞亚群水平，提高其抗肿瘤效果，改善机体因化疗造成的免疫功能低下状态，从而有利于疾病预后。

肿瘤标志物是来自于恶性肿瘤组织细胞的抗原活性物质，尤其是CEA、CA19-9、CA125常在胃肠道肿瘤中高表达，可间接反映恶性肿瘤的演变过程[14]。本文中，CEA、CA19-9、CA125在胃癌患者血清中的表达明显上调，而观察组治疗后患者的肿瘤标志物下降程度更明显，这证实，养阴健脾散毒法辅助化疗协同干预可促进相关肿瘤标志物表达的下调，利于肿瘤内环境的改善。

考虑到药物毒副反应在化疗过程中较为突出，影响患者的耐受性及治疗效果，降低患者的生活质量[15]，故临床急需寻求合适的辅助化疗干预方案以达到增效减毒的功效，故本文以此进行观察，探究治疗方案的安全性。本研究发现,观察组药物不良反应严重程度相对较轻，说明养阴健脾散毒法能一定程度上减轻化疗带来的不良反应，安全性相对更高。

综上所述，养阴健脾散毒法辅助化疗协同干预既有助于脾胃功能恢复，又针对病理因素辨病治疗、长期服用可与化疗协同增效，减轻毒副反应，防止疾病复发转移，改善生话质量，延长生存期。