扶正消瘤方治疗肝动脉化疗栓塞术加经皮肝肿瘤射频消融术后肝癌临床研究*

周 用，左 盼，吴哲骁，刘嘉敏，曾 鹏，罗保平△

1.湖北省中医院肿瘤科(武汉430070)；2.湖北中医药大学黄家湖医院(武汉430070)

肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma，HCC)是全球范围内癌症相关死亡的重要因素[1]。乙型病毒性肝炎病毒(Hepatitis B Virus，HBV)是原发性肝癌的主要风险因素[2]。肝动脉化疗栓塞术(Transcatheter arterial chemoembolization，TACE)及经皮肝肿瘤射频消融术(Radiofrequency ablation，RFA)是两大主要的肝癌局部微创治疗方法。近年来，为了提高疗效，TACE与RFA的联合治疗模式被越来越多的运用于早期肝癌。但有关报道认为，TACE术可导致肝功能异常，甚至对机体的免疫功能造成明显的抑制，从而激活HBV，引起肝炎复发，是肝癌患者HBV再激活的重要危险因素[3]，故术后有必要联合药物干预加以预防。近年来的研究表明，中药有效成分在抗病毒、免疫调控、减轻肝脏炎性损伤等方面具有明确的优势[4]。鉴于此，我院结合TACE与RFA术后患者多见“正虚瘀结”的病机特点，观察以扶正消瘤方进行干预的临床效果，报告如下。

资料与方法

1 一般资料 选取湖北省中医院2016年1月至2018年12月收治的312例Ⅰ期乙肝相关肝癌经TACE与RFA术后到达完全灭活的患者作为研究对象。诊断标准：符合《原发性肝癌诊疗规范》[5]、《乙型肝炎防治指南》[6]中有关原发性肝癌临床分期Ⅰ期、慢性乙肝、乙肝相关肝硬化诊断标准；正虚瘀结证参照《中药新药临床研究指导原则》、《中医内科学》“积聚”的临床分型，经过多次专家论证拟定。主症：①倦怠乏力；②右胁胀闷或刺痛。次症：①脘腹胀满；②纳呆食少；③大便溏、粘滞不爽；④面色晦暗；⑤胁下积块；⑥皮肤蛛丝纹缕；⑦舌下脉络瘀曲；⑧舌质暗红，有瘀点，苔白腻或白燥；⑨脉弦细或弦滑或弦涩。具备主症①+②，次症3项，可诊断。病例纳入标准：因医学原因不能耐受手术切除和肝移植，或因个人意愿拒绝手术，行TACE治疗，1周内序贯RFA治疗； RFA术后2月内行增强CT+增强MRI检查，显示达到肿瘤完全灭活者；年龄18～75岁，性别不限；一般情况良好，入组前1周内Karnofsky评分≥60分；均由同一团队医师进行TACE+RFA治疗；签署知情同意书，本研究经我院医学伦理委员会批准。排除标准：以往(5年内)或同时患有其他未治愈的恶性肿瘤；具有严重感染发热、出血倾向、难治性腹腔积液和Ⅲ、Ⅳ期肝性脑病患者；严重的心、肺、肾疾病，脑血管意外、严重糖尿病并发症、其他恶性肿瘤患者； RFA术后2个月内行增强CT+增强MRI检查，显示未达到肿瘤完全灭活者。按照随机数字表法分为对照组和观察组。对照组156例，男92例，女64例；平均年龄(56.24±3.75)岁；平均体质量指数(23.04±1.37)kg/m2；平均病程(2.74±0.52)年；肝功能Child-Pugh分级：A级者100例，B级者56例。观察组156例，男95例，女61例；平均年龄(58.22±3.04)岁；平均体质量指数(22.96±1.29)kg/m2；平均病程(2.75±0.50)年；肝功能Child-Pugh分级：A级者104例，B级者52例。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

2 治疗方法 两组均给予西医内科综合治疗：常规抗病毒基础治疗；对症处理如抑酸护胃、营养支持；肝功能异常者予保肝药物治疗；如有感染者根据具体情况予抗感染治疗等。

2.1 对照组：患者在术后常规处理的基础上给予扶正消瘤方模拟剂，模拟剂以糊精和焦糖色为原料，模拟剂有效成分不多于原药5%调制，有效成分基本组方同观察组，用法：制作成颗粒剂，用200～300 ml开水化开，搅拌均匀，分2次服用。连续服用12个月。

2.2 观察组：患者在术后常规处理的基础上，给予扶正消瘤方治疗，基本组成：黄芪、菝葜、醋鳖甲各20 g，党参、丹参、白芍各15 g，白花蛇舌草、牡蛎各30 g，醋柴胡、甘草各6 g，1剂/d。用法：制成中药颗粒剂，用200～300 ml沸水化开，搅拌均匀，早晚温水冲服，连续服用12个月。

两组干预药物均由中国中医科学院中医临床基础医学研究所评价中心进行编盲，分配包装，集中配送，随机化发放，回收包装袋。

3 观察指标 干预前1周内、干预12个月后观察以下指标。受试者采血，采用全自动生化分析仪检测血清中谷氨酰转肽酶(Glutamyl transpeptidase，GGT)、总胆红素(Total bilirubin，TBil)、丙氨酸转氨酶(Alanine aminotransferase，ALT)、谷草转氨酶(Aspartate aminotransferase，AST) 等肝功能指标水平；采用流式细胞仪检测T淋巴细胞亚群CD4+、CD8+、自然杀伤(NK)细胞水平，并计算CD4+/ CD8+比值；采用酶联免疫吸附试验(ELISA) 测定血清中糖链抗原(Carbohydrate antigen，CA)水平，用化学发光法检测甲胎蛋白(Alpha fetoprotein，AFP)水平； 采用酶联免疫吸附法(ELISA) 检测血清中炎症相关指标可溶性B7-H3(Soluble B7-H3，sB7-H3)、白细胞介素-1β(Interleukin-1β，IL-1β)、肿瘤坏死因子-α(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)、降钙素原(Procalcitonin，PCT)水平； 干预后12个月采用聚合酶链反应检测乙型肝炎病毒HBV-DNA定量，观察HBV再激活情况。干预后每3个月复查腹部增强CT或增强MRI，观察Ⅰ期乙肝相关肝癌患者的1年复发率(增强CT或增强MRI显示术后原结节内或周边出现活性病灶，或在肝内或肝外出现新的有活性的病灶为复发)。

4 统计学方法 采用SPSS 25.0统计学软件分析。计数资料以[例(%)]表示，采用χ2检验；计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用独立样本t检验；以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

1 两组患者肝功能指标比较 见表1。经过干预12月后，观察组患者的肝功能改善更明显，GGT、TBil、ALT、AST等水平显著低于对照组(P<0.05)。

表1 两组患者肝功能指标比较

2 两组患者免疫学指标比较 见表2。干预12个月后，观察组的免疫状态显著提高，T淋巴细胞CD4+、CD4+/ CD8+、NK细胞水平明显高于对照组(P<0.05)，CD8+水平则与对照组相比明显降低(P<0.05)。

表2 两组患者免疫学指标比较

3 两组患者血清肿瘤标志物比较 见表3。干预12个月后，观察组患者的血清中CA242、CA724、AFP等肿瘤标志物含量显著低于对照组(P<0.05)。

表3 两组患者血清肿瘤标志物比较

4 两组患者血清中炎症相关因子水平比较 见表4。两组患者经治疗后血清中sB7-H3、IL-1β、TNF-α、PCT等炎症相关指标水平较治疗前明显降低(P<0.05)；组间比较，观察组低于对照组(P<0.05)。

表4 两组患者血清中炎症相关因子水平比较

5 随访过程中两组患者HBV再激活情况 干预12个月后，观察组中未出现患者血清HBV-DNA 转为阳性病例，对照组中有7例血清HBV-DNA转为阳性病例(χ2=7.161，P<0.05)。

6 两组1年复发率比较 自干预开始至干预结束，随访12个月，观察组患者术后复发12例，复发率7.69%；对照组患者术后复发23例，复发率14.74%(χ2=3.893，P<0.05)。

讨 论

TACE与RFA二者联合序贯应用可相互弥补各自单独使用的局限性，使肝癌的完全坏死率明显提高[7]。然而，有报道证实，TACE术能激活HBV，其再激活率为32.5%[8]。就目前来看，由于临床对于TACE 激活乙肝相关肝癌患者乙肝病毒的研究不足，多数临床及介入医师容易忽视TACE对HBV再激活的影响，从而影响患者预后。国内外研究发现，TACE术后抗病毒措施干预可明显降低肝癌患者化疗后HBV再激活肝炎的发生[9]。因此，术后给予有效的抗病毒治疗方案意义重大。

中医古代文献中并无“肝癌”一词，临床多根据其表现而归属于“黄疸”“积聚”“臌胀”等病症范畴。肝癌患者大多属于本虚标实，加之TACE、RFA等攻伐措施耗伤正气，因此正虚是术后患者的根本病机。因TACE、RFA也被认为是直接的致热邪因素，外来热邪侵入人体，血遇热成瘀，热与瘀相搏结形成热毒，导致肝火燔灼，甚至伤阴[10]，故TACE+RFA术后患者多见正虚瘀结之证。扶正消瘤方由黄芪、党参、丹参、白芍、菝葜、白花蛇舌草、醋鳖甲、牡蛎、醋柴胡、甘草10味药物组成。其中黄芪、党参健脾补虚；丹参、白芍活血化瘀；菝葜、白花蛇舌草解毒抗癌；醋鳖甲、牡蛎软坚散结；柴胡疏肝解郁；甘草调和诸药。诸药合用，共奏扶正固本、活血化瘀、清热解毒、软坚散结、疏肝解郁之功。药理研究发现，黄芪多糖等有效成分可提高机体 B 细胞及T 细胞功能，增强人体免疫力作用，提高抵御外邪的能力[11]；菝葜醇提物具有良好的抗肿瘤效果，且能够促进免疫功能的恢复[12]；白花蛇舌草提取物能够增强NK细胞的活化水平，有效改善小鼠的免疫状态，还具有广谱抗癌作用，能够有效促进肿瘤细胞的凋亡，具有显著的抑瘤效果[13]；鳖甲具有抑制肝结缔组织增生、抑制炎症反应、阻断转化生长因子信号转导途径，发挥抗肝纤维化作用，还能提高血浆蛋白水平，发挥抗肿瘤效果[14]。

本研究结果显示，观察组患者的肝功能改善情况优于对照组。这说明，加用扶正消瘤方更利于改善TACE+RFA 术后肝功能的异常，发挥护肝作用，考虑原因与方中白芍、甘草等药物的“柔肝”作用内涵一致。另外，本文中观察组术后患者T淋巴细胞CD4+、CD4+/ CD8+水平升高更明显，CD8+水平降低更明显。不仅如此，NK 细胞作为免疫监视作用中的主要细胞类型，其活化水平体现出了机体杀伤肿瘤细胞的能力。本文中加用扶正消瘤方的术后患者NK细胞的活化水平提高更明显，从而更利于患者免疫状态的改善。考虑原因与方中黄芪、党参等药物的“扶正”作用内涵一致。不仅如此，观察组的术后患者其血清中在肿瘤诊断方面具有特异性和灵敏性的CA242、CA724、AFP水平降低更明显，尤其是血清AFP作为预测肝癌TACE+RFA术后无瘤生存率的独立因素，是原发性肝癌诊断、治疗、复发转移预测中非常重要的肿瘤标志物[15]。这说明，加用扶正消瘤方的术后患者肝癌复发的风险降低，肿瘤发生转移的可能性下降。

大量前期基础研究证实，TACE及RFA作为一种侵入性操作，不可避免可致患者机体出现一定的应激反应，致体内氧化应激和炎症介质水平明显升高[16]。本文中，TACE+RFA术后患者血清中sB7-H3、IL-1β、TNF-α、PCT等炎症相关指标均呈高表达。sB7-H3属于Ⅰ型跨膜蛋白，最新研究发现，肝癌患者sB7-H3表达水平与肿瘤相关巨噬细胞的浸润程度一致，与肿瘤的侵袭和转移有关[17]；IL-1β、TNF-α、PCT是临床常用的血清炎症细胞因子，当发生应激反应时，其水平明显升高；而随着肝功能的提高，上述因子水平明显下降，且以观察组患者术后炎症状态改善更明显。可以推断，扶正消瘤方可能通过调控血清中sB7-H3、IL-1β、TNF-α、PCT水平而抑制致炎物质，更利于减轻机体术后的炎症损伤，从而降低术后并发症，改善预后。本文结果也证实，加用扶正消瘤方利于防止TACE+RFA术后患者HBV再激活。在1年复发率方面，治疗组已经显著低于对照组。因此，加用扶正消瘤方能降低术后患者的复发风险，更利于改善患者的远期预后。当然，更长时间的随访，比如2年复发率，目前还在进行中。

综上所述，扶正消瘤方 “扶正”与“消积”并举，于Ⅰ期乙肝相关肝癌患者TACE+RFA术后应用，临床效果理想。