益气补肾活血方联合甲氨蝶呤治疗肾虚瘀血痹阻型类风湿关节炎28例临床观察

刘淑清 吉缤郡 葛华迅 刘龙民 黄蓓 纪翠霞 曹会杰 顾昳赟 田雨

【摘 要】目的：观察益气补肾活血方联合甲氨蝶呤治疗肾虚瘀血痹阻型类风湿关节炎的临床疗效。方法：将56例肾虚瘀血痹阻型类风湿关节炎患者随机分为治疗组和对照组，每组28例。对照组给予甲氨蝶呤片治疗，治疗组在对照组治疗基础上加用益气补肾活血方。2组均以3个月为1个疗程。观察2组治疗前后中医证候积分、红细胞沉降率（ESR）、C-反应蛋白（CRP）、类风湿因子（RF）、抗环瓜氨酸肽抗体（抗CCP抗体）、IL-1和TNF-α的变化。结果：治疗后，2组患者中医证候均较治疗前明显改善（P < 0.05）。2组患者ESR、CRP、RF、抗CCP抗体、IL-1、TNF-α较治疗前均明显下降（P < 0.05），治疗组RF、IL-1、TNF-α下降较对照组更明显（P < 0.05）。结论：益气补肾活血方联合甲氨蝶呤治疗肾虚瘀血痹阻型类风湿关节炎具有较好的疗效，能有效下调炎症因子IL-1、TNF-α水平，具有明显的抑制免疫炎症作用。

【关键词】 关节炎，类风湿;益气补肾活血方;甲氨蝶呤;白细胞介素-1;肿瘤坏死因子-α

【ABSTRACT】Objective：To observe the clinical efficacy of Yiqi Bushen Huoxue Fang（益气补肾活血方）

combined with methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis of kidney deficiency and blood stasis bi-obstruction type.Methods：Fifty-six patients with rheumatoid arthritis of kidney deficiency and blood stasis bi-obstruction type were randomly divided into a treatment group and a control group，28 cases in each group.The control group was given methotrexate tablets，and the treatment group was given Yiqi Bushen Huoxue Fang based on the treatment for the control group.The course of treatment was 3 months for both groups.The changes of TCM syndrome scores，erythrocyte sedimentation rate（ESR），C-reactive protein（CRP），rheumatoid factor（RF），anti cyclic citrullinated peptide antibody（anti CCP antibody），IL-1 and TNF-α were observed before and after treatment.Results：After treatment，the TCM Syndromes of the two groups were significantly decreased（P < 0.05）.ESR，CRP，RF，anti CCP antibody，IL-1，TNF-α in the two groups were significantly improved compared with those before treatment（P < 0.05）.RF，IL-1，TNF-α in the treatment group decreased more significantly than those in the control group（P < 0.05）.Conclusion：Yiqi Bushen Huoxue Fang combined with methotrexate has a good curative effect on rheumatoid arthritis of kidney deficiency and blood stasis bi-obstruction type，which can effectively down regulate the levels of IL-1 and TNF-α，and has an obvious inhibitory effect on immune inflammation.

【Keywords】 arthritis，rheumatoid;Yiqi Bushen Huoxue Fang（益氣补肾活血方）;methotrexate;IL-1;TNF-α

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以关节滑膜炎为特征的慢性自身免疫性疾病。研究表明，细胞因子是参与RA免疫炎症反应的重要分子，是引起RA炎症与关节损伤的重要介质[1-4]。肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-1（IL-1）等细胞因子在RA发病进程中具有重要作用。本研究通过检测活动性RA患者血清中的TNF-α和IL-1水平，探讨益气补肾活血方治疗RA的作用机制。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2017年1月至2019年8月在上海中医药大学附属普陀医院和龙华医院就诊的门诊和住院RA患者56例，按照随机数字表法分为治疗组和对照组，每组28例。治疗组男2例，女26例;年龄24～69岁，平均（62.39±4.13）岁;病程最短6个月，最长22年，平均（9.12±1.50）年。对照组男3例，女25例;年龄26～70岁，平均（61.67±4.80）岁;病程最短5个月，最长25年，平均（9.32±1.36）年。2组患者在性别、年龄、病程等方面比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 按照1987年美国风湿病学会（ACR）修订的RA诊断标准[5]。

1.2.2 中医证型标准 按照2002年《中药新药临床研究指导原则》[6]，中医辨证属肾虚瘀血痹阻型：关节疼痛重着;关节僵硬屈伸不利，晨僵;神倦懒动;腰膝酸软;畏寒怕冷;自汗;舌质淡胖或紫暗，苔白腻或白滑;脉沉细或沉细涩。

1.3 纳入标准 ①符合上述西医标准诊断和中医证型标准;②放射学分期 < Ⅳ期[7];③关节功能分级 < Ⅳ级[7];④年龄18～75岁;⑤自愿参加本研究。

1.4 排除标准 ①合并心、脑、肝、肾和造血系统等严重疾病者;②妊娠或哺乳期妇女;③晚期患者，关节严重畸形者;④重叠有系统性红斑狼疮、干燥综合征、严重的膝骨关节炎等其他风湿病者;⑤精神病患者;⑥过敏体质者。

2 方 法

2.1 治疗方法 对照组给予甲氨蝶呤片（上海信谊药业有限公司，生产批号20171003，规格2.5 mg），每次10 mg，每周1次，口服，剂量根据病情加减。治疗组在对照组治疗基础上加服益气补肾活血方，药物组成：生黄芪30 g、白芍30 g、生白术10 g、巴戟肉20 g、骨碎补15 g、土鳖虫12 g。中药制剂由医院制剂室加工制成真空包装的浓煎液，每次200 mL，每日2次，口服。3个月为1个疗程，每4周随访1次。

2.2 观察指标 观察2组治疗前后中医证候积分[6]，以及类风湿因子（RF）、红细胞沉降率（ESR）、C-反应蛋白（CRP），酶联免疫吸附试验（ELISA）法检测IL-1、TNF-α、抗环瓜氨酸肽抗体（抗CCP抗体）。

2.3 统计学方法 采用SPSS 21.0软件进行统计分析。计量资料以表示，采用t检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

3 结 果

3.1 2组患者中医证候积分比较 治疗后，2组患者中医证候积分均较治疗前明显降低（P < 0.05），2组间比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表1。

3.2 2组患者治疗前后实验室指标比较 治疗后，2组患者ESR、CRP、RF、抗CCP抗体、TNF-α和IL-1水平较治疗前均明显降低（P < 0.05），且治疗组RF、TNF-α和IL-1水平明显低于对照组（P < 0.05）。见表2。

4 讨 论

RA是一种以慢性、对称性、进行性多关节炎为主要特征的自身免疫性疾病。RA的病因和发病机制错综复杂，目前已被证实细胞因子在RA的发生、发展过程中发挥着至关重要的作用。

TNF-α和IL-1均是RA发病的重要促炎性细胞因子，参与RA的发生、发展过程。TNF-α主要由巨噬细胞、单核细胞及成纤维细胞产生，可促进RA炎症与骨破坏，其参与的发病机制可能为通过白细胞聚集、诱导相关细胞因子、激活内皮细胞、刺激并活化破骨细胞、基质细胞表达核转录因子κB受体活化因子配体（RANKL）等多种致病机制，从而使炎症反应持续发生，关节软骨及骨发生慢性、进行性破坏[2，8-11]。IL-1的产生细胞及效应靶细胞与TNF-α有很大的相关性，常同时合成和分泌，相互作用使RA病情加重[12]。TNF-α和IL-1可刺激软骨细胞以及滑膜组织纤维母细胞生成胶原酶和前列腺素E2，抑制骨胶原合成，促进骨吸收、骨质破坏以及纤维母细胞增生等[13-14]。ZWERINA等[15]提出，活动期RA患者体内IL-1和TNF-α能够诱导血液中白细胞汇集到关节腔，刺激骨膜和软骨细胞分泌炎性介质，抑制软骨的有丝分裂，进而损坏骨及软骨。当IL-1和TNF-α水平表达高时，会刺激软骨細胞和滑膜细胞产生胶原酶和基质金属酶等，同时激活破骨细胞，导致滑膜炎症、骨溶解和软骨的吸收破坏[16]。

根据RA关节肿痛、僵硬、畸形的临床发病特点，将其归属于中医学“痹证”“鹤膝风”“历节风”等范畴。本课题组通过对RA患者的临床观察认识到，RA除有关节疼痛重着、关节僵硬屈伸不利、晨僵等局部表现外，还有神倦乏力、腰膝酸软、畏寒怕冷、自汗、舌质淡胖或紫暗，苔白腻或白滑，脉沉细或沉细涩等症状。正虚在RA发病中起重要作用，是引起本病的内在因素。如《灵枢·五变》曰：“粗理而肉不坚者，善病痹。”《济生方》曰：“体虚之人，调理失宜，受风寒湿毒之气，使筋脉凝滞，血气不流，蕴于骨节之间。”《类证治裁·痹症》曰：“诸痹……良由营卫先虚，腠理不密，风寒湿乘虚内袭。正气为邪所阻，不能宣行，因而留滞，气血凝涩，久而成痹。”当机体正气不足，卫外不固，风寒湿热等邪乘虚侵袭，使关节、肌肉、经络痹阻，从而引发本病。肾为先天之本，主骨藏精生髓，肝主筋藏血，精血同源，先天禀赋不足，或各种原因导致肝肾不足，精血亏虚，则筋骨失养，外邪乘虚入侵，留滞于关节筋脉而成本病。外因（风寒湿热等邪）或内因（气血亏虚、肝肾不足）均可致气血运行不畅而成瘀，瘀血痹阻经络，可见关节肿大，屈伸不利，皮色紫暗，甚则关节畸形。气血亏虚、肝肾不足是本病发生的基础，瘀血阻滞是基本病理特征，正虚血瘀贯穿RA的始终。根据上述理论，提出RA的主要治疗原则是益气补肾、活血通络。据此治疗原则，筛选中药组成益气补肾活血方治疗RA。

益气补肾活血方中重用黄芪，益气健脾为君，《本草纲目》曰：“黄芪甘温纯阳……，补诸虚不足，一也;益元气，二也……。”《本经逢原》曰：“其性虽温补，而能通调血脉，流行经络，可无碍于壅滞也。”黄芪尤其是生黄芪，不仅能益气固表托毒利湿，而且能鼓舞气机，气行则血行，病邪即无留着。臣以白术补脾益气，白芍养血柔肝，缓急止痛，骨碎补补肾活血，巴戟肉补肾温阳，祛风除湿。《本草汇言》曰：“白术……，散湿除痹……，脾虚不健，术能补之。”《本草经疏》论白术云：“其气芳烈，其味甘浓，其性纯阳，为除风痹之上药，安脾胃之神品。”其既能益气健脾，又能固表除湿，诚为祛邪不伤正之要药。骨碎补功效活血续筋，补肾强骨。《本草正》云：“疗骨中邪毒……或外感风湿，以致两足痿弱疼痛。”巴戟肉强筋骨，祛风湿。《神农本草经》云：“……强筋骨，安五脏，补中，增志益气。”《本草备要》曰：“补肾益精……，辛温散风湿……。”佐以土鳖虫活血化瘀通络，畅达周身血腑。诸药合用，共奏益气健脾、补益肝肾、活血通络之功。

甲氨蝶呤為二氢叶酸还原酶抑制剂，其主要作用机制是通过抑制机体内二氢叶酸还原酶的表达，抑制机体内胸腺嘧啶及嘌呤的合成，从而抑制免疫细胞反应，抑制滑膜细胞增殖而修复骨破坏，是目前治疗RA的首选药物之一[17]。

本研究结果显示，益气补肾活血方联合甲氨蝶呤治疗肾虚瘀血痹阻型RA疗效显著。治疗后，2组患者中医证候评分均较治疗前明显降低（P < 0.05）;2组患者ESR、CRP、RF、抗CCP抗体、TNF-α和IL-1水平均较治疗前明显降低（P < 0.05），治疗组RF、TNF-α和IL-1水平较对照组下降明显（P < 0.05）。说明益气补肾活血方能够下调炎症因子IL-1和TNF-α的表达水平，具有较好的抑制免疫炎症作用。

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收稿日期：2020-06-13;修回日期：2020-07-30