阿尔茨海默症患者局部脑代谢异常与淡漠的相关性析：一项波谱磁共振研究

顾诗渊

（宜兴市人民医院 江苏 无锡 214200）

阿尔茨海默病(AD)是一种影响社会许多方面的负担，包括经济、卫生和一般社会除了认知障碍，很多 AD患者在病程中表现出神经精神症状。除了认知障碍，阿尔茨海默病的神经精神症状还会导致残疾率和死亡率上升，加剧经济负担和照看者的痛苦[1]。在所有神经精神症状中，淡漠是最常见的症状之一，淡漠通常被定义为缺乏兴趣和动机，其特征是主动性减弱，坚持性差，社会参与度低，情感淡漠[2]。它表现在目标导向行为的行为、认知和情感三个方面，并可分为三个维度：情感、行为和认知域。淡漠随着疾病的进展而加重，并与功能减退、早期住院和死亡风险增加有关。同时它还给照顾者带来痛苦，增加他们的护理负担[3]。既往有研究使用单光子发射计算机断层扫描(SPECT)、正电子发射断层扫描(PET)和磁共振成像(MRI)等神经影像学研究表明，淡漠的患者有更高概率出现大脑结构，尤其是额叶的功能异常[4]。除了结构和功能成像研究外，利用成像技术检测大脑中神经代谢物质的研究可能会提供进一步的信息。其中，磁共振波谱(MRS)是一种非侵入性的方法，通过它可以测量神经化学代谢物的水平。与传统的MRI相比，它可以在临床症状还没有出现的时候就能检测出神经代谢物质的细微变化。MRS可检测到的主要神经化学代谢物有N-乙酰天冬氨酸(NAA)、肌酸(Cr)、胆碱(CHO)和肌醇(MI)。每种代谢物代表大脑中不同的生理或病理标记物。

综上所述，额叶区域的结构或功能变化，特别是眶额叶和前扣带回区域的结构或功能变化与AD患者的淡漠有关；然而很少有神经影像研究关注淡漠的不同维度。因此，在这项研究中，我们旨在研究与AD患者的淡漠相关的额叶神经代谢物的改变。

1 资料和方法

1.1 病例资料

我们依据DSM-IV-TR前瞻性地纳入了从2019年1月—2020年6月期间在我院诊断为阿尔茨海默病(AD)痴呆患者33人。排除标准包括其他可能影响淡漠和认知功能表现的神经障碍，如卒中、创伤性头部损伤、帕金森病或癫痫。所有患者均提供书面知情同意书。

1.2 神经心理学检查

淡漠评定量表(AES)，由18个项目组成，每个项目的严重程度从1到4(1=完全不严重，2=轻微，3=有点，4=很多)。AES总分从18分到72分不等，得分越高表示越严重的淡漠。量表由三个维度组成：行为淡漠、认知淡漠和情感淡漠。计算AES总分和三个分量表的得分。由于抑郁症和淡漠可能有共同的症状，如快感缺乏和活动减少，因此在分析神经影像学结果和淡漠之间的联系时，抑郁症可能是一个混淆因素。本次研究使用康奈尔痴呆症抑郁量表(CSDD)测量抑郁程度，使用临床痴呆症评定量表(CDR)评估痴呆症的严重程度。

1.3 MRS检查

所有受试者扫描均在Philips 3.0T磁共振上进行，受试者行常规MRI和MRS检查。包括横向快速自旋回波T2加权图像、轴向流体衰减反转恢复(FLAIR)自旋回波T1加权图像和T2加权图像。点分辨光谱(PRESS)用于获得单体素光谱。之前的三个化学位移选择饱和脉冲用于抑水。观测到的水信号优化了所选感兴趣区（ROI）上的场均匀性。参数为TE=30ms，TR=1500ms，256次采集，4次虚拟扫描，频谱宽度=2500Hz，2048个数据点。体素大小：均为2×2×2cm，敢兴趣区（ROI）位置如图1所示。

图1 波谱磁共振的感兴趣区（ROI）定位图，分别为前扣带回、右前额叶以及波谱成像图

1.4 统计学分析

统计数据均采用SPSS25.0软件进行统计学分析。采用线性回归模型分析淡漠与神经化学代谢物之间的关系，调整了CSDD评分、CDR评分、年龄、性别和教育水平。以上检验以α=0.05作为检验水准，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

共纳入33例患者被纳入分析。其中18例(54.5%)为男性。轻度痴呆27例(81.8%)，CDR=1，平均年龄77.0岁±8.2。简易智力状态检查(MMSE)平均得分为19.0分±5.8。AES均分为41.5分±12.1，CSDD均分为8.4分±5.6。MRS的NAA/Cr、Choline/Cr和mi/Cr比值在前扣带回分别为1.12±0.13、0.31±0.03和0.8±0.14，在 右 侧 眶 额 叶 分 别 为 1.06±0.21、0.32±0.08和0.98±0.45。

我们分析了淡漠分数与痴呆症程度、抑郁严重程度以及MRS体素数据的相关性，并根据年龄、性别和教育水平进行了调整。CDR评分越高，AES总分和各维度的得分也越高。CSDD得分越高，情感维度的淡漠得分越高(β=0.51，P=0.005)。AES值越高，扣带回前区NAA/Cr比值越低(β=-0.56，P=0.003)，同时扣带回前区NAA值/Cr值越低与所有AES维度得分相关 (认知维度β=-为0.43，P=0.028；行为维度β=-0.55，P=0.002；情感维度β=-0.50，P=0.005)，然而，在右眼眶额区没有观察到明显的相关性，见表表1。

3 讨论

在这项研究中，我们AES总分与前扣带回区域的NAA/Cr比值呈负相关。此外，淡漠的认知、行为和情绪维度与前扣带回区域NAA/Cr比值也呈负相关，但与右侧眶额区域的代谢物改变无关。

表1 前扣带回区域1H—MRS代谢物比值与AES评分的相关回归分析

此研究表明，前扣带回皮质可能在导致淡漠中起主导作用。这一发现与之前的研究一致[5]。除了大脑结构和淡漠之间的相关性外，我们还进一步研究了前扣带回区域的代谢物变化。NAA被认为是神经元健康的标志，它的水平与神经元的完整性相对应。Cr在人脑不同代谢条件，尤其是在病理条件下含量恒定且分布均匀，在很多MRS研究中均把Cr当作内参照来衡量其他代谢物的含量。因此目前多数研究均用NAA/Cr等的相对比值来进行分析。因此，我们的研究结果表明，淡漠与前扣带区神经元完整性降低有关。此前很少有研究调查大脑成像结果与淡漠的不同维度之间的联系。既往一些使用SPECT和PET-CT的研究表明，淡漠的行为、认知和情绪维度分别与右侧眶额叶、右侧前扣带回和左侧前额叶上背外侧皮层的灌注活性呈负相关。由于该研究没有对可能的混杂因素进行控制，因此可能发生了I型错误。调整了抑郁严重程度、年龄、性别和教育水平混杂因素之后，我们发现不同维度的淡漠与前扣带回区域较低的NAA/Cr比值有关，但与右侧眶额区域的NAA/Cr比值无关，这意味着前扣带回区域可能在导致所有领域的淡漠中发挥核心作用。

前扣带回皮质对于动机是至关重要，因此，前扣带回皮质的损伤可能不仅会导致认知损伤，而且会导致行为和情感上的不活跃。1H-MRS不同于PET、SPECT、MRI等其他神经成像技术，可用于研究脑内神经化学物质的变化，为AD的淡漠病理提供了另一种视角。然而，我们的研究也存在一些局限性。首先，本研究使用的样本量较小，因此可推广性是有限的。此外，在没有健康对照组的情况下，我们无法判断观察到的NAA/Cr比值与正常水平相比如何。使用对照组的进一步研究可能会提供更有意义的结果。此外，药物可能会改变MRS图像上看到的神经代谢物水平，而我们的大多数参与者都服用了药物，因此我们无法比较正在接受药物治疗的患者和没有接受药物治疗的患者的MRS结果，还需要进一步的研究来调查药物的影响。