三阴性乳腺癌术后含铂方案辅助化疗的疗效观察

徐金发，蔡 清，章秀芳，张建华，童 舟，华高艳，章左林，潘 明

(池州市人民医院肿瘤内科，安徽 池州 247000)

乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，其中三阴性乳腺癌是指雌激素受体(estrogen receptor，ER)、孕激素受体(progesterone receptor，PR)和人类表皮生长因子受体-2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)三者均阴性表达的乳腺癌[1]，此类型乳腺癌通常具有侵袭性强、恶性程度高、易出现复发和转移、生存率低等特点。由于三阴性乳腺癌自身生物学行为的特殊性，又缺乏相关治疗靶点，故其很难从内分泌治疗和针对HER-2的靶向治疗中获益，而相关临床指南也尚无规范的标准治疗方案。现有证据证明紫杉类和蒽环类药物对大多数乳腺癌有较高的反应性，但对三阴性乳腺癌疗效欠佳。近年来有学者发现含铂化疗方案可以提高三阴性乳腺癌患者的有效率[2-3]。也有学者认为高强度化疗能给三阴性乳腺癌患者带来更大的获益[4-5]。我科自2010年开始进行三阴性乳腺癌术后含铂方案和非含铂方案辅助化疗疗效观察的前瞻性对照研究，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料纳入我院2010年4月至2015年1月收治的女性三阴性乳腺癌患者[ER(-)、PR(-)、HER-2(-或+)]共63例，对于HER-2(++)患者，因我院不能开展进一步检查，故未纳入。所有患者均行乳腺癌改良根治术，术后病理示浸润性导管癌，免疫组化示ER(-)、PR(-)、HER-2(-或+)。根据术后辅助化疗方案的不同将63例患者分为2组，分别为含铂组和非含铂组。含铂组42例：年龄26～69岁，中位年龄49岁；肿瘤位置：左侧乳腺26例(61.9%)，右侧乳腺16例(38.1%)；临床分期：Ⅰ期3例，Ⅱ期27例，Ⅲ期12例；Ki-67(+)<30% 4例，Ki-67(+) 30%～50% 10例，Ki-67(+)>50% 28例。非含铂组21例：年龄35～69岁，中位年龄46岁；肿瘤位置：左侧乳腺11例(52.4%)，右侧乳腺10例(47.6%)；临床分期：Ⅰ期3例，Ⅱ期13例，Ⅲ期5例；Ki-67(+)<30% 3例，Ki-67(+) 30%～50% 6例，Ki-67(+)>50% 12例。2组患者年龄、肿瘤位置、临床分期、Ki-67(+)比例等基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法含铂组给予TAP化疗方案：紫杉醇110～135 mg/m2，静脉滴注，d1；多柔比星20～30 mg/m2或表柔比星50 mg/m2，静脉滴注，d1；顺铂40～50 mg/m2，静脉滴注，d1～3；21 d为1周期，化疗后给予粒细胞集落刺激因子预防不良反应。非含铂组21例主要接受以下4种方案。TA化疗方案：紫杉醇135～175 mg/m2，静脉滴注，d1；多柔比星50～60 mg/m2或表柔比星75～90 mg/m2，静脉滴注，d1；21 d为1周期。NA化疗方案：长春瑞滨25 mg/m2，静脉滴注，d1,8；多柔比星50～60 mg/m2，静脉滴注，d1；21 d为1周期。AC-T化疗方案：多柔比星60 mg/m2，静脉滴注，d1；环磷酰胺600 mg/m2，静脉滴注，d1；21 d为1周期，共4周期；序贯多西他赛75 mg/m2，静脉滴注，d1；21 d为1周期，共4周期。单药卡培他滨化疗方案：卡培他滨1 250 mg/m2，静脉滴注，d1～14，21 d为1周期。2组中肿块大于5 cm和(或)腋窝淋巴结转移患者给予胸壁及腋窝、锁骨上区放疗，总剂量50 Gy。患者化疗前均进行血常规、心电图、心肌酶谱、肝功能、肾功能和肿瘤标志物检测等。化疗前给予5-羟色胺受体拮抗剂预防胃肠道反应，地塞米松预防过敏反应。

1.3 疗效和不良反应评价采用体格检查结合辅助检查方式评估。化疗期间在2、4及6周期化疗后各复查，随访过程中，术后1～2 a每3个月复查，术后3～4 a每6个月复查，术后5 a及以上每年复查。复查方法主要采用肿瘤标志物检测及胸腹部计算机断层扫描(CT)检查，必要时结合CT给予某些部位磁共振成像检查及单光子发射计算机断层扫描检查评估。观察2组患者的1、3、5 a疾病无进展生存率及总生存率。患者疾病无进展生存率定义为从入组化疗结束到某个时间内出现首次复发和(或)转移患者的比例。患者总生存率定义为从入组化疗结束到某个时间内出现死亡患者的比例，且死亡原因为乳腺癌。随访主要通过电话、微信等方式随访。按照WHO抗肿瘤药物不良反应的分级标准进行不良反应评价，分为0～Ⅳ度，主要包括血液学毒性、胃肠道反应、脱发、心脏损伤、肝功能异常、肾功能异常等。

2 结果

2.1 2组三阴性乳腺癌患者疾病无进展生存情况和总生存情况比较含铂组42例患者中1例Ⅱa期患者因第1周期化疗时出现紫杉醇过敏而退出，余41例患者共完成238周期化疗，平均每例患者化疗5.8周期，且完成了5 a随访。41例患者中共5例患者出现复发和(或)转移，包括4例Ⅲ期患者(1例患者化疗结束后13个月出现胸壁复发，化疗结束后4.7 a因乳腺癌死亡；1例患者化疗结束后16个月出现肺转移，化疗结束后2.9 a因乳腺癌死亡；1例患者化疗结束后8个月出现局部胸壁复发，化疗结束后2.6 a因乳腺癌死亡；1例患者化疗结束后10个月出现多发转移，化疗结束后2.5 a因乳腺癌死亡)和1例Ⅱ期患者(化疗结束后14个月出现肺转移，目前在姑息治疗中)。1 a疾病无进展生存率95.1%、总生存率100.0%，3 a疾病无进展生存率87.8%、总生存率92.7%，5 a疾病无进展生存率87.8%、总生存率90.2%。非含铂组21例患者术后共完成122周期化疗，平均每例患者化疗58周期，且完成了5 a随访。9例患者出现复发转移，其中8例患者病情进展死亡。复发死亡病例中5例为Ⅲ期患者，4例为Ⅱ期患者。1 a疾病无进展生存率71.4%、总生存率95.2%，3 a疾病无进展生存率61.9%、总生存率76.2%，5 a疾病无进展生存率57.1%、总生存率57.1%。2组患者生存分析情况见图1、2。

图1 2组三阴性乳腺癌患者的疾病无进展生存曲线比较

图2 2组三阴性乳腺癌患者的总生存曲线比较

2.2 2组三阴性乳腺癌患者不良反应发生情况比较含铂组41例和非含铂组21患者可行不良反应评估，主要不良反应包括血液学毒性、胃肠道反应等，多为Ⅰ、Ⅱ度，患者均可耐受。见表1。

表1 2组三阴性乳腺癌患者不良反应发生情况比较

3 讨论

乳腺癌是世界范围内女性最为常见的恶性肿瘤，约占女性恶性肿瘤的25%[6]。三阴性乳腺癌是乳腺癌的一个亚型，欧美国家发病率约占乳腺癌的15%[1]。三阴性乳腺癌好发于绝经前年轻女性，确诊时多数分期较晚，容易发生内脏器官等远处转移。该类患者由于ER、PR阴性，所以对内分泌治疗无反应；因HER-2也是阴性，抗HER-2靶向治疗也不敏感。这使得化疗成为三阴性乳腺癌治疗手段中不可或缺的重要组成部分。

目前三阴性乳腺癌在术后辅助治疗方面尚无统一的诊疗指南。Hayes等[7]进行的CALGB9344研究结果表明，AC-T化疗方案可以明显改善淋巴结阳性乳腺癌患者的无病生存情况，亚组分析显示激素受体阴性患者获益更大。Citron等[8]进行的CALGB9741试验探讨了AC-T化疗方案在淋巴结阳性乳腺癌患者辅助治疗中的作用，同样亚组分析显示，三阴性乳腺癌患者的治疗效果更佳。故目前临床上多数指南包括将蒽环类和紫杉醇类药物纳入三阴性乳腺癌化疗方案已基本达成共识。但也有不少研究报道铂类药物对三阴性乳腺癌也有较好疗效[9]。Sirohi等[10]报道三阴性乳腺癌应用联合铂类药物方案新辅助化疗，其完全缓解率达88%，明显高于非三阴性乳腺癌的51%。对于晚期乳腺癌患者，三阴性乳腺癌应用联合铂类药物方案的总有效率为41%，非三阴性乳腺癌的总有效率为31%，尽管2组患者的总生存情况差异不明显，但三阴性乳腺癌患者的疾病无进展生存期显著延长6个月，而非三阴性乳腺癌患者仅为4个月。国内有学者应用紫杉醇联合铂类治疗转移的三阴性乳腺癌患者，结果发现顺铂为基础的联合化疗方案不仅有较高的缓解率，且显著提高了疾病无进展生存时间和总生存时间[11]。一项Meta分析[12]发现，与非三阴性乳腺癌相比，接受了以铂类为基础的新辅助化疗的三阴性乳腺癌患者的完全缓解率增加了2倍。目前将铂类药物用于三阴性乳腺癌越来越成为大家探索的热点，但是目前铂类药物用于三阴性乳腺癌的作用机制尚未完全明确，有待于进一步探究。Haffty等[13]报道，三阴性乳腺癌对于铂类药物较为敏感，可能与三阴性乳腺癌的乳腺癌易感基因1(BRCA1)突变比例高有关。正常的BRCA1基因可通过DNA损伤修复机制修复化疗药物损伤后的DNA，导致化疗药物耐药，而BRCA1基因突变后DNA损伤修复障碍。大量的临床前期数据表明由于BRCA1相关的DNA修复机制缺陷，三阴性乳腺癌可能对使DNA双链交联而损害DNA的药物敏感，例如铂类[14]。Silver等[15]的一项顺铂用于三阴性乳腺癌新辅助化疗的研究结果表明，22%的三阴性乳腺癌患者在使用单药顺铂新辅助化疗后达到完全缓解，50%的患者对于顺铂的新辅助化疗有良好效果，其中有一部分没有发生BRCA1突变的患者也能够从顺铂单药治疗中获益。

目前，铂类抗肿瘤药物在三阴性乳腺癌化疗中的应用还存在争议，在新辅助治疗中已显示出较好的疗效。但仍缺乏其在三阴性乳腺癌辅助治疗中的循证医学证据，但已有部分专家建议，可在BRCA1突变的三阴性乳腺癌患者中应用含铂类化疗方案。

本研究结果显示：含铂组42例患者的1 a疾病无进展生存率、总生存率分别为95.1%、100.0%，3 a疾病无进展生存率、总生存率分别为87.8%、92.7%，5 a疾病无进展生存率、总生存率分别为87.8%、90.2%。非含铂组21例患者的1 a疾病无进展生存率、总生存率分别为71.4%、95.2%，3 a疾病无进展生存率、总生存率分别为61.9%、76.2%，5 a疾病无进展生存率、总生存率分别为57.1%、57.1%。2组主要不良反应均为可耐受的血液学毒性和胃肠道反应。

综上所述，三阴性乳腺癌术后辅助化疗采用含铂方案疗效优于非含铂方案，且安全性良好。但由于入组病例数不多，仍然很难确定三阴性乳腺癌含铂药物辅助化疗的地位。