黄芩中黄酮类化合物药理学作用研究进展

李翩翩 张姝雅

【摘 要】黄芩是一种草本植物，世界上约有360种。迄今为止，从黄芩中分离出共126种小分子化合物（1-126）和6种多糖。这些化合物大部分是从根部中获得的。小分子可分为游离类黄酮、黄酮苷、苯乙醇苷等四種结构类型，其中黄酮类化合物及其苷类化合物是主要的化合物。本文综述了黄芩的植物化学、药理学等方面的研究文献，望能为临床提供的药理学依据。

【关键词】黄芪;化合物;作用机制;黄酮类;药理学

【中图分类号】R259 【文献标识码】A 【文章编号】1005-0019（2020）20--01

1 前言

黄芩最早记载于公元200年的《神农本草经》，古汉语中“芪”字为“止血草”，“黄”字为黄色。中医理论认为，黄芪具有清热祛湿、泻火解毒止血的作用。目前，黄芩已在《中国药典》（2015）、《欧洲药典》（EP 9.0）和《英国药典》（BP 2018）中正式上市。黄酮类化合物是黄芩的主要生物活性化学成分[1]。本文对黄芪的化学成分、生物活性、生物合成和临床应用进行综合概述。

2 黄芪植物化学

2.1 游离黄酮（1-56）

从黄芩中分离得到56种游离黄酮，包括42种黄酮（1-42）、2种黄酮醇（43-44）、9种黄酮（45-53）、1种黄酮醇（54）、1种查尔酮（55）和1种双黄酮（56），其中黄芩苷（1）、汉黄芩苷（27）和欧萝素A（5）。汉黄芩素是从白蜡树中分离得到的第一个游离黄酮类化合物，其结构建立于1930年（Hattori 1930），除常见的C-5和C-7取代基外，还有许多黄芩黄酮类化合物在C-6和C-8处含有羟基或甲氧基在植物中很少见，两种CYP450酶催化黄酮类化合物在C-6和C-8上的区域特异性羟基化。

2.2 黄酮苷类（57-100）

黄芩苷（74）是黄芩中含量最丰富的化合物，1919年（Azimova and Vinogradova 2013）G.Bargellini首次报道黄芩苷。目前黄芩中已报道了44种黄酮苷类化合物，可分为O-葡萄糖侧基（57-72）、O-葡萄糖醛酸苷（73-89）和C-糖苷（90-100）。对于大多数O-糖苷，葡萄糖基残基在7-OH或20-OH处被取代，而5-O-b-D-葡萄糖苷（65）、山奈酚3-O-b-D-葡萄糖苷（67）是例外情况。化合物72是一种酰化花青素，在C-3和C-5处含有两个葡萄糖基残基，虽然葡萄糖醛酸苷在植物次生代谢产物中不如葡萄糖苷普遍，但黄芩中至少含有17个O-葡萄糖醛酸苷。黄芩苷（74）和汉黄芩苷（76）最为接近，这些化合物中葡萄糖醛酸基与7-OH相连。迄今为止，已从该植物中分离到11个C-糖苷类化合物。

2.3 苯乙醇苷（101-108）

黄芩中含有9种苯乙醇苷，苷元通常与苷基结合，后者被鼠李糖基残基（Rha）进一步取代，或与咖啡酰（Caf）或阿魏酰基（Fer）酰化。

2.4 其他小分子（109–126）

从黄芩中分离出的其他类型的小分子包括三种类固醇（109-111）、一种二萜（112）、五胺（113-117）和九种酚类化合物（118-126）。酰胺是异丁胺和有机酸的结合物，由水提取物中分离得到。

3 提取物和主要化合物的药理活性

3.1 抗肿瘤活性

黄芩的抗癌活性与其抑制细胞膜COX-2的表达和花生四烯酸的释放而抑制PGE2的生成有关，总黄酮提取物可通过诱导S期生长停滞和抑制DNA合成，显著减少肿瘤体积。主要黄酮黄芩苷（74）、黄芩素（1）、汉黄芩素（27）和汉黄芩苷（76）是抗肿瘤的主要生物活性成分。这些黄酮能清除氧化自由基，减弱NF-JB（核因子JB）活性，抑制COX-2基因表达，调节细胞周期。汉黄芩素和ABT-263联合应用可显著促进人T细胞白血病异种移植瘤的消退。汉黄芩苷在U937白细胞增多异种移植小鼠模型中发挥抗增殖作用，抑制肿瘤生长41%，延长存活时间达2.3倍。

3.2 抗病毒活性

黄芩提取物及其化合物对HIV、流感病毒、DENV、HBV和HTLV-I具有广谱抗病毒活性，黄芩提取物对H9细胞和Vero细胞具有抑制HIV的作用，MDCK细胞上的H1N1和季节性流感病毒。黄芩素对A/FM1/1/47（H1N1）流感病毒感染BALB/c小鼠的死亡、延长存活时间、抑制肺泡粘连、降低肺内病毒滴度有显著作用，其作用与拉米夫定相当。其机制可能是抑制神经氨酸酶活性和调节免疫系统。在体内，汉黄芩素（静脉注射10d）可通过抑制DHBV DNA聚合酶，降低ed50为5mg/kg的DHBVDNA感染鸭肝脏中的血浆乙型肝炎病毒（DHBV）DNA水平，从而减少DHBVDNA的松弛环状和林耳形。5，7，40-三羟基-8-甲氧基黄酮（21，50lM）能显著抑制流感病毒A/PR/8/34（A PR 8），通过抑制APR8在MDCK细胞中的复制，抑制病毒与内切体/溶酶体膜的融合。

3.3 抗菌活性

黄芩及其主要成分具有显著的抗菌活性，黄芩水提物能抑制多种口腔细菌。黄芩苷能保护小鼠免受金黄色葡萄球菌引起的葡萄球菌肺炎，死亡率从80%降低到28%，保护肺免受细胞浸润的累积，这种活性与抑制A溶血素的细胞溶解活性有关，它是自组装和通道形成毒素分泌的BYS。黄芩素与青霉素G /阿莫西林对20株临床产青霉素酶菌株有较强的协同作用。黄芩苷浓度为32 Lg/ml时可增强青霉素和阿莫西林的抑菌效果，使其32～64～0.5～2Lg/ml的MIC50值降低。

3.4 抗炎活性

黄芩提取物通过抑制c-Raf-1/MEK1/2和MAPK磷酸化，下调IKKab（IjB激酶ab）和NF-jB的活性，在酵母多糖诱导的miceair囊中显示出有效的抗炎活性，将NO的产生从30 lM减少到5 lM。类黄酮提取物通过MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）信号途径抑制RAW264.7细胞的NF-jB信号通路，也显示出显著的抗炎活性。黄芩素（50–100 lM）通过内质网应激CHOP/STAT途径抑制NO、细胞因子、趋化因子和生长因子，显示了由吲哚基链RNA（dsRNA）诱导的巨噬细胞的抗炎作用。黄芩苷通过抑制脾脏Th17细胞膨胀和IL-17（白细胞介素17A）介导的炎性炎症，在小鼠佐剂诱导的关节炎模型中可以减轻踝关节肿胀，保护关节免受炎性破坏。

3.5 抗氧化活性

黄芩提取物可在体外缺氧、缺血/再灌注和抗霉素A暴露下保护心肌细胞，通过清除活性氧使细胞死亡从47～49%降低至23～26%。黄芩苷和汉黄芩素通过清除ONOO和抑制内皮细胞中ONOO-介导的硝基酪氨酸形成，具有良好的抗氧化活性，其IC50值为0.71- 6.70 LM，其活性与青霉素胺（3.75 LM）相当。黄芩素和黄芩苷对羟基自由基、DPPH（2，2-二苯基-1-吡啶酰肼）自由基和烷基自由基具有抗氧化活性，其IC50值为10～32 LM。

参考文献

庞溢媛，秦雪梅，杜冠华，周玉枝.基于衰老假说的黄芩黄酮药理作用及机制研究进展[J].中草药，2019，50（13）：3207-3216.

岳喜典，韩庆通，杨金丽，向康林，肖凯，戴胜军.狭叶黄芩中黄酮苷及黄酮葡萄糖醛酸酯的分离与鉴定[J].中国药物化学杂志，2018，28（06）：488-493.