新型嘧啶并二氮 衍生物的合成

张跃伟, 包青青, 马慧勇, 于 雪

(1. 吉林化工学院 a. 化学与制药工程学院, b. 科学技术处，吉林 吉林 132022；2. 堪萨斯大学 药学院，堪萨斯 劳伦斯 66045)

分子合成砌块的提出与发展始于新药研究对大量新型化合物的需求。随着创新药物研究的蓬勃发展，合成砌块的研发越来越受到化学家的重视[12]。鉴于此，在前期研究[13-15]的基础上，本文以化合物(1)为原料，通过与有机酸进行Bischler-Napieralski型反应合成砌块化合物(2);2与有机胺进行取代反应合成了一系列新型嘧啶并二氮衍生物(3a～3e, Scheme 1),其结构经1H NMR和MS(ESI)表征。

Chart 1

Scheme 1

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

SGW X-4型显微熔点仪；Varian 300 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂,TMS为内标)；Agilent 1100型液质联用仪。

所用试剂均为分析纯。

1.2 合成

(1)2a～2e的合成(以2a,2c为例)

在反应瓶中加入四氢喹啉取代的氨基嘧啶3.910 g(15 mmol)和无水乙腈60 mL，搅拌使其溶解；加入苯甲酸2.747 g(22.5 mmol)和三氯氧磷9.201 g(60 mmol)，回流反应至终点(TLC监测)。冷却至室温，减压浓缩，残余物搅拌下缓慢倒入冰水中，用碳酸钠调节pH=7，用二氯甲烷(3×50 mL)萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液(2×30 mL)和饱和食盐水(30 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，经快速柱层析得2a。用类似的方法合成2b,2d,2e。

在反应瓶中加入四氢喹啉取代的氨基嘧啶2.61 g(10 mmol)和三氯氧磷60 mL，搅拌使其溶解；加入对甲基苯甲酸2.04 g(15 mmol)和多聚磷酸(PPA)5.06 g(15 mmol)，回流反应2 h(TLC监测)。冷却至室温，减压蒸除大部分三氯氧磷，残余物搅拌下缓慢倒入冰水中，用碳酸钠调节pH=7，用二氯甲烷(3×50 mL)萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液(2×30 mL)和饱和食盐水(30 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，经快速柱层析得2c。

11-氯-7-苯基-2,3-二氢-1H-嘧啶并[4′,5′:2,3][1,4]二氮杂[6,7,1-ij]喹啉(2a): 黄色固体4.72 g，收率91%, m.p.165.1～165.6 ℃;Rf=0.62(石油醚/乙酸乙酯=2/1,V/V);1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ: 8.281(s, 1H), 7.739～7.716(d,J=6.9 Hz, 2H), 7.505～7.389(m, 3H), 7.242～7.211(m, 1H), 6.971(t,J=7.5 Hz, 1H), 6.873～6.848(d,J=7.5 Hz, 1H), 3.854(br, 2H), 2.898(t,J=6.9 Hz, 2H), 2.168(br s, 2H); MS(ESI)m/z: 347.1{[M+H]+}。

11-氯-7-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-嘧啶并[4′,5′:2,3][1,4]二氮杂[6,7,1-ij]喹啉(2b): 黄色固体4.68 g，收率83%, m.p.171.3～172.1 ℃;Rf=0.35(石油醚/乙酸乙酯=2/1,V/V);1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ: 8.251(s, 1H), 7.716～7.686(d,J=9.0 Hz, 2H), 7.230～7.205(d,J=7.5 Hz, 1H), 6.997～6.892(m, 4H), 3.873(s, 3H), 3.861(br, 2H), 2.912～2.868(t,J=6.6 Hz, 2H), 2.162(brs, 2H); MS(ESI)m/z: 377.1{[M+H]+}。

11-氯-7-(4-甲基苯基)-2,3-二氢-1H-嘧啶并[4′,5′:2,3][1,4]二氮杂[6,7,1-ij]喹啉(2c): 黄色固体3.28 g，收率90%, m.p.195.3～196.2 ℃;Rf=0.29(石油醚/乙酸乙酯=2/1,V/V);1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ: 8.262(s, 1H), 7.633～7.607(d,J=7.8 Hz, 2H), 7.228～7.203(d,J=7.5 Hz, 3H), 6.958(t,J=7.5 Hz, 1H), 6.881～6.857(d,J=7.2 Hz, 1H), 3.851(br, 2H), 2.889(t,J=6.6 Hz, 2H), 2.415(s, 3H), 2.160(brs, 2H); MS(ESI)m/z: 361.1{[M+H]+}。

11-氯-7-(4-氟苯基)-2,3-二氢-1H-嘧啶并[4′,5′:2,3][1,4]二氮杂[6,7,1-ij]喹啉(2d): 黄色固体5.24 g，收率96%, m.p.166.8～167.4 ℃;Rf=0.618(石油醚/乙酸乙酯=2/1,V/V);1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ: 8.261(s, 1H), 7.748～7.739(m, 1H), 7.633～7.606(d,J=8.1 Hz, 1H), 7.228～7.203(d,J=7.5 Hz, 2H), 7.098(t,J=8.7 Hz, 1H), 6.977～6.958(d,J=5.7 Hz, 1H), 6.881～6.857(d,J=7.2 Hz, 1H), 3.851(br, 2H), 2.890(t,J=6.6 Hz, 2H), 2.161(br s, 2H); MS(ESI)m/z: 361.1{[M+H]+}。

11-氯-7-丙基-2,3-二氢-1H-嘧啶并[4′,5′:2,3][1,4]二氮杂[6,7,1-ij]喹啉(2e): 黄色固体4.08 g，收率87%, m.p.87.4～88.3 ℃;Rf=0.54(石油醚/乙酸乙酯=2/1,V/V)；1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ: 8.135(s, 1H), 7.140(t,J=7.5 Hz, 2H), 7.011(t,J=8.1 Hz, 1H), 3.778(br, 2H), 2.855～2.767(m, 4H), 2.129(m, 2H), 1.741～1.643(m, 2H), 1.013(t,J=7.5 Hz, 3H)；MS(ESI)m/z: 313.1{[M+H]+}。

(2)3a～3e的合成(以3a为例)

在反应瓶中加入2b0.094 g(0.25 mmol)和乙醇4 mL，搅拌使其溶解；加入哌嗪0.043 g(0.5 mmol)，回流反应至终点(TLC监测)。冷却至室温，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化得3a。

7-(4-甲氧基苯基)-11-(哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-嘧啶并[4′,5′:2,3][1,4]二氮杂[6,7,1-ij]喹啉(3a): 淡黄色固体91 mg，收率85%, m.p.129.4～130.7 ℃;Rf=0.38(二氯甲烷/甲醇=5/1,V/V)；1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ: 8.151(s, 1H), 7.696～7.667(d,J=8.7 Hz, 2H), 7.156～7.134(d,J=6.6 Hz, 1H), 6.934～6.883(m, 4H), 3.853(s, 3H), 3.807(t,J=4.8 Hz, 4H), 2.986～2.954(m, 3H), 2.527(br, 3H), 2.888(t,J=6.6 Hz, 2H), 2.145(brs, 2H); MS(ESI)m/z: 427.2{ [M+H]+}。

N-丁基-7-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-嘧啶并[4′,5′:2,3][1,4]二氮杂[6,7,1-ij]喹啉-11-胺(3b): 90 mg，收率87%，m.p.135.5～136.7 ℃;Rf=0.176(石油醚/乙酸乙酯=3/1,V/V)；1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ: 8.098(s, 1H), 7.690～7.663(d,J=8.1 Hz, 2H), 7.157～7.136(d,J=6.3 Hz, 1H), 6.935～ 6.855(m, 4H), 4.944(br, 1H), 3.852(s, 3H), 3.414～3.348(m, 2H), 2.877(t,J=6.6 Hz, 2H), 2.146(br, 2H), 1.611～1.538(m, 4H), 1.445～1.369(m, 2H), 0.974～0.925(t,J=7.2 Hz, 3H); MS(ESI)m/z: 414.2{[M+H]+}。

N-苄基-7-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-嘧啶并[4′,5′:2,3][1,4]二氮杂[6,7,1-ij]喹啉-11-胺(3c): 99 mg，收率89%， m.p.156.2～157.5 ℃;Rf=0.6(石油醚/乙酸乙酯=2/1,V/V)；1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ: 8.115(s, 1H), 7.685～7.658(d,J=8.1 Hz, 2H), 7.332(s, 5H), 7.139～7.119(d,J=6.0 Hz, 1H), 6.902～6.874(d,J=8.4 Hz, 4H), 5.356(br, 1H), 4.608～4.590(d,J=5.4 Hz, 2H), 3.846(s, 3H), 3.729(br, 2H), 2.832(s, 2H), 2.039(brs, 2H); MS(ESI)m/z: 448.2{[M+H]+}。

7-(4-甲氧基苯基)-11-(吡咯-1-基)-2,3-二氢-1H-嘧啶并[4′,5′:2,3][1,4]二氮杂[6,7,1-ij]喹啉(3d)： 95 mg，收率92%， m.p.201.2～202.6 ℃;Rf=0.26(石油醚/乙酸乙酯=2/1,V/V)；1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ: 8.169(s, 1H), 7.700～7.671(d,J=8.7 Hz, 2H), 7.140～7.118(d,J=6.6 Hz, 1H), 6.918～6.877(m, 4H), 3.849(s, 3H), 3.749(br, 2H), 3.573(t,J=6.6 Hz, 4H), 2.882(t,J=6.6 Hz, 2H), 2.201(br, 2H), 1.970(t,J=6.6 Hz, 4H); MS(ESI)m/z: 412.2{[M+H]+}。

Scheme 2

2-((7-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-嘧啶并[4′,5′:2,3][1,4]二氮杂[6,7,1-ij]喹啉-11-基)胺基)-乙醇(3e)： 96 mg，收率96%， m.p.169.7～170.3 ℃;1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ: 8.080(s, 1H), 7.686～7.657(d,J=8.7 Hz, 2H), 7.164～7.143(d,J=6.3 Hz, 1H), 6.954～6.884(m, 4H), 5.347(br, 1H), 3.855(s, 3H), 3.817(t,J=4.5 Hz, 2H), 3.729(t,J=4.8 Hz, 2H), 3.571～3.556(m, 2H), 3.427～3.411(m, 1H), 2.882(t,J=6.3 Hz, 2H), 2.122(br, 2H); MS(ESI)m/z: 402.1{[M+H]+}。

2 结果与讨论

2.1 合成

(1)2a～2e的合成

以化合物1与苯甲酸的反应为模型反应，考察了温度、时间等对Bischler-Napieralski反应的影响(表 1)。从表1可以看出，加入PPA/xylene， PPA/POCl3， POCl3/CH3CN均能使环合反应顺利进行，且收率较高。其中，PPA/xylene和PPA/POCl3的反应速率较快，但后处理繁琐。POCl3/CH3CN虽然反应时间较长，但后处理相对简单。综合考虑，选择了PPA/POCl3作为反应试剂。

表1 Bischler-Napieralski型反应条件优化

(2)3a～3e的合成

为实现高效快速合成新型杂环化合物的目的，分子合成砌块必须易于衍生化。以化合物2b和哌嗪的反应为模型反应，对衍生化反应的条件进行优化(表2)。由表2可知，在常见胺基取代反应体系中(乙腈/碳酸钾)，反应虽然可以顺利进行，但反应时间较长且收率不高。随后尝试了正丁醇/三乙胺反应体系，随着反应温度的提升，反应时间明显缩短，收率大幅提升，但由于正丁醇沸点较高，很难除尽。之后改换沸点较低的异丙醇，反应效果较好。最后尝试了异丙醇或乙醇在无三乙胺的体系中的反应，收率分别可达86%和85%。最终，确定最佳反应条件为：2b与哌嗪当量比为1/2，乙醇为溶剂，回流反应13 h。

表2 嘧啶并二氮类衍生物反应条件优化

Table 2 Optimization of reaction conditions for pyrimidodiazepine derivatives

表2 嘧啶并二氮类衍生物反应条件优化

SolventBaseTemp/℃Time/hYield/%CH3CNK2CO3reflux3056n-BuOHEt3Nreflux886i-PrOHEt3Nreflux1287i-PrOH-reflux1386EtOH-reflux1385

2.2 反应机理

由Scheme 2可知，由1合成2的反应机理为类Bischler-Napieralski反应机理：(1)化合物1酰化得到化合物4和处于平衡状态互变异构体5； (2)5在三氯氧磷作用下转化为亚氨酰氯6，随后转变为氮杂炔正离子盐7； (3)7经历分子内亲电环合反应，随后消除氯化氢得到嘧啶并二氮类骨架[16]。

以Bischler-Napieralski反应为基础，合成了一系列嘧啶并二氮衍生物。该方法具有适用范围广、收率较高和后处理方便等优点，为此类化合物的创新药物研究奠定了基础。