甲基环丙烷阳离子重排合成结构多样性的葫芦素IIA衍生物

任 健, 丁仕华, 苏玉情, 曾富林, 管 媛, 余春红

(宜春学院 化学与生物工程学院，江西 宜春 336000)

以活性天然产物为母核，运用简捷高效、绿色环保的有机化学反应，设计合成结构多样性的类天然产物并对其开展构效关系研究是先导化合物发现的重要途径之一[1-4]。葫芦素IIA是葫芦科雪胆属植物的主要活性成分，其含量丰富，且具有细胞毒[5]、抗病毒[6-7]、抗HIV[8]、抗肿瘤[9-11]和抗炎[12-13]等药理活性，其中葫芦素家族的抗肿瘤活性研究一直是药理学家关注的热点[14-15]。Boykin等[16]对葫芦素IIA进行体内外抗肿瘤活性研究,发现葫芦素IIA能够破坏肌动蛋白细胞骨架，抑制生存素(survivin)的表达，诱导癌细胞凋亡。Lohberger等[17]发现葫芦素IIA通过降低人软骨组织肉瘤细胞中细胞周期相关蛋白(Cyclin B1、 Cyclin A、 CDK1、 CDK2)的表达，使细胞有丝分裂阻滞在G2/M期，引发细胞程序性死亡。虽然葫芦素IIA的药理研究较为深入，但对其进行结构修饰与构效关系研究的报道较为有限，尤其是骨架转化研究，目前还未见报道。

本文以天然产物葫芦素IIA为起始原料，通过甲基环丙烷阳离子重排产生结构特异性的骨架(Chart 1)，为活性评价提供结构新颖的类天然产物。

Chart 1

Scheme 1

Scheme 2

Schmalz等[18]曾报道了三环[4.4.1.0]十一烷中间体I在路易斯酸BF3·Et2O作用下发生甲基环丙烷阳离子重排生成结构新颖的6/7(III)和6/6(IV)环系(scheme 1)。受到该研究成果的启发，我们设想葫芦素IIA中A环邻二醇结构在酸性条件下形成碳正离子中间体V，然后由B环中双键捕获该碳正离子形成甲基环丙烷阳离子中间体VI，中间体VI发生重排很可能得到结构多样性的类天然产物。

基于上述设想，本文首先在p-TsOH条件下将葫芦素IIA在苯中进行回流，期望在A环能够发生重排，但TLC监测发现反应体系复杂，难以分离鉴定，究其原因可能是葫芦素IIA结构复杂，官能团丰富，对反应造成不利的影响。为使本课题研究顺利进行，我们将葫芦素IIA的侧链氧化裂解，先合成关键中间体P，然后再尝试甲基环丙烷阳离子重排。关键中间体P的合成路线如Scheme 2所示，化合物1在DMAP催化下与Ac2O反应得到三乙酰化产物2[19]，接着在Luche还原条件下立体选择性还原C22位羰基得到邻二醇3[20]，邻二醇3在高碘酸钠条件下氧化裂解侧链得到四环母核4[20]，接着4在p-TsOH条件下快速发生β-消除得到关键中间体P， 4步反应总收率为71%。

Scheme 3

Scheme 4

得到中间体P后，我们以苯为溶剂，将关键中间体P与p-TsOH在70 ℃下反应24 h， TLC监测反应生成4个产物，柱层析分离得到化合物P1、P3、5和6，收率分别为16%、 21%、 13%和23%(Scheme 3)。正如预测的一样，化合物P1和P3在A环发生甲基环丙烷阳离子重排使A环缩环形成五元环。化合物P1的结构由单晶X-ray确证，化合物P3的结构是通过解析二维核磁共振谱图来鉴定的。由于该反应原料剩余，所以P1和P3的收率较低。尝试延长反应时间使原料消耗完，但是此时反应体系复杂导致柱层析分离困难；将p-TsOH换成TfOH或TFA尝试该反应，反应体系更复杂，效果均不理想。

由于该反应产生化合物5，推测甲基环丙烷阳离子重排是基于化合物5发生的，因此我们将中间体P中的乙酰基水解得到化合物7，使A环中的羟基暴露出来(Scheme 4)，然后尝试酸促进甲基环丙烷阳离子重排，最终在BF3·Et2O作用下A环发生重排得到结构多样性的产物P2，其结构也由单晶X-ray确证。至此，我们完成10个化合物的合成，其中P1、P2和P3为新化合物，其结构经1H NMR,13C NMR或单晶X-ray表征。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

XT-4型熔点仪；Burker AVANCE III 400 MHz/600 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；Agilent 6540 Q-TOF型质谱仪。

所用试剂均为分析纯或化学纯。

1.2 合成

(1) 化合物2的合成

将化合物12.0 g(3.6 mmol)溶于40 mL二氯甲烷中，加入TEA 2.6 mL(18 mmol)， Ac2O 1.7 mL(18 mmol)， DMAP 13 mg(0.1 mmol)，搅拌下反应过夜(TLC监测)。用二氯甲烷(3×15 mL)萃取，合并有机相，依次用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：A=石油醚/乙酸乙酯=2/1,V/V)纯化得白色固体22.28 g, 收率93%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 5.74(d,J=5.0 Hz, 1H), 5.11(t,J=7.9 Hz, 1H), 5.00(d,J=3.0 Hz, 1H), 4.68(d,J=10.0 Hz, 1H), 4.19(s, 1H), 3.18(d,J=14.6 Hz, 1H), 2.76～2.65(m, 2H), 2.61(dd,J=11.7 Hz, 6.0 Hz, 2H), 2.42(d,J=16.0 Hz, 2H), 2.05(s, 3H), 2.02(d,J=5.8 Hz, 2H), 1.98(s, 6H, overlap), 1.95(s, 1H), 1.92(s, 3H), 1.90(s, 1H), 1.88～1.83(m, 1H), 1.48(s, 3H), 1.45(s, 3H), 1.42(s, 3H), 1.35(dd,J=27.0 Hz, 12.8 Hz, 2H), 1.24(s, 1H), 1.21(s, 3H), 1.08(s, 3H), 1.04(s, 3H), 1.03(s, 3H), 0.98(s, 3H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 212.44, 211.71, 170.46, 170.37, 170.17, 170.02, 139.05, 120.25, 81.00, 78.61, 77.86, 74.14, 70.93, 53.98, 50.01, 48.59, 48.24, 47.80, 43.23, 42.20, 41.81, 35.19, 33.37, 30.54, 30.39, 25.98, 25.79, 24.38, 24.18, 23.68, 22.61, 22.37, 21.04, 20.92, 20.88, 20.06, 19.56, 18.83。

(2) 化合物3的合成

将化合物21.05 g(1.5 mmol)溶解在20 mL甲醇中，加入CeCl3·7H2O 559 mg(1.5 mmol)搅拌至溶解，在冰水浴下加入NaBH458 mg(1.5 mmol)，反应30 min(TLC监测)。加入饱和氯化铵溶液，搅拌30 min使体系澄清，用乙酸乙酯(3×15 mL)萃取，合并有机相，依次用饱和氯化钠溶液(3×10 mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压蒸干溶剂，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：A=1/1)纯化得白色固体31.0 g, 收率95%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 5.74(d,J=5.0 Hz, 1H), 5.39(t,J=7.5 Hz, 1H), 4.99(td,J=11.2 Hz, 4.2 Hz, 1H), 4.66(d,J=10.0 Hz, 1H), 3.14(s, 1H), 3.10(d,J=15.3 Hz, 1H), 2.64～2.58(m, 2H), 2.41(d,J=11.9 Hz, 2H), 2.29(s, 1H), 2.04(s, 3H), 2.03(s, 3H), 2.00(s, 2H), 1.97(s, 3H), 1.96(s, 3H), 1.93(s, 2H), 1.91～1.81(m, 2H), 1.75～1.67(m, 2H), 1.54～1.48(m, 2H), 1.44(s, 3H), 1.43(s, 3H), 1.25(s, 4H), 1.21(s, 3H), 1.07(s, 3H), 1.04(s, 3H), 1.02(s, 3H), 0.95(s, 3H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 212.49, 170.52, 170.51, 170.45, 170.32, 138.98, 120.27, 82.16, 77.95, 75.82, 75.12, 70.96, 52.35, 50.38, 48.90, 48.04, 47.52, 43.74, 42.33, 41.79, 38.79, 33.38, 30.58, 26.22, 25.92, 24.67, 24.38, 23.72, 22.58, 22.50, 21.39, 21.03, 20.89, 20.09, 19.80, 18.44; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C38H58O11K{[M+K]+}729.3611, found 729.3612。

(3) 化合物4的合成

将化合物3482 mg(0.7 mmol)溶解于20 mL四氢呋喃/H2O(1/1,V/V)中，加入高碘酸钠749 mg(3.5 mmol)，搅拌下反应16 h。加入硫代硫酸钠饱和溶液稀释反应液，用乙酸乙酯 (3×20 mL) 萃取，合并有机相，用饱和食盐水(3×15 mL)洗涤，过滤，滤液减压蒸干溶剂得白色油状液体，经硅胶柱层析(洗脱剂：A=2/1)纯化得白色固体4344 mg，收率93%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 5.75(d,J=5.0 Hz, 1H), 5.61(t,J=7.6 Hz, 1H), 5.01(td,J=11.0 Hz, 4.2 Hz, 1H), 4.67(d,J=10.0 Hz, 1H), 3.29(d,J=6.6 Hz, 1H), 3.22(d,J=14.4 Hz, 1H), 2.48～2.39(m, 3H), 2.14(s, 3H), 2.05(s, 3H), 2.02(d,J=6.0 Hz, 1H), 1.99(s, 3H), 1.97(s, 3H), 1.94～1.82(m, 3H), 1.50(d,J=14.2 Hz, 1H), 1.29～1.20(m, 4H), 1.07(s, 3H), 1.04(d,J=4.3 Hz, 6H), 0.67(s, 3H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 210.59, 205.85, 170.41, 170.34, 170.28, 139.00, 120.00, 77.80, 74.64, 70.83, 63.73, 49.41, 48.55, 48.30, 46.88, 43.17, 42.69, 41.76, 33.35, 31.33, 30.53, 24.34, 23.78, 22.49, 21.03, 20.98, 20.83, 20.02, 19.71, 18.65; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C30H42O8Na{[M+Na]+}553.2772, found 553.2775。

(4) 化合物P的合成

将化合物4530 mg(1.0 mmol)溶解于20 mL苯中，加入p-TsOH·H2O 57 mg(0.3 mmol)，回流(80 ℃)反应3.5 h。冷却至室温，加入乙酸乙酯和H2O搅拌5 min，用乙酸乙酯 (3×15 mL) 萃取，合并有机相，依次用饱和氯化钠溶液(3×15 mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压蒸干溶剂，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：A=2/1)纯化得白色固体P406 mg,收率86%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 6.67(s, 1H), 5.75(d,J=5.7 Hz, 1H), 5.02(td,J=11.2 Hz, 4.4 Hz, 1H), 4.65(d,J=10.0 Hz, 1H), 3.08(d,J=15.6 Hz, 1H), 2.97(d,J=15.6 Hz, 1H), 2.48(dd,J=19.1 Hz, 7.9 Hz, 1H), 2.35(d,J=12.9 Hz, 1H), 2.31～2.23(m, 4H), 2.21(d,J=8.0 Hz, 1H), 2.15(dd,J=17.1 Hz, 3.2 Hz, 1H), 2.08～1.91(m, 8H), 1.26(q,J=12.5 Hz, 1H), 1.14(s, 3H), 1.06(s, 3H), 1.04(s, 3H), 0.99(s, 3H), 0.93(s, 3H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 212.14, 196.20, 170.53, 170.13, 151.06, 143.77, 138.85, 119.78, 78.20, 71.00, 52.41, 49.54, 48.41, 44.18, 42.53, 41.71, 41.49, 33.98, 30.87, 26.91, 24.47, 23.71, 22.77, 22.14, 20.99, 20.95, 20.87, 19.79; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C28H38O6Na{[M+Na]+}493.2561, found 493.2566.

(5) 化合物P1、P3、5和6的合成

将化合物P1.22 g(2.59 mmol)溶解于25 mL苯中，加入p-TsOH·H2O 590 mg(3.1 mmol)，于70 ℃反应24 h。蒸除溶剂，残余物加入适量乙酸乙酯和H2O，搅拌5 min，用乙酸乙酯(3×25 mL) 萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液(3×20 mL)和饱和氯化钠溶液(3×20 mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤饼减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：A=5/1)纯化得化合物P1167 mg；化合物P3184 mg；化合物5144 mg；化合物6255 mg。

P1: 黄色固体,收率16%(38% brsm), m.p. 242.7～243.6 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 6.67(d,J=1.2 Hz, 1H, 16-H), 5.49(s, 1H, 6-H), 5.00(dd,J=15.2 Hz, 8.2 Hz, 1H, 2-H), 4.77(s, 2H, 28-H), 3.14(dd,J=5.1 Hz, 2.3 Hz, 1H, 3-H), 3.10(d,J=16.3 Hz, 1H, 12a-H), 2.90(d,J=16.3 Hz, 1H, 12b-H), 2.57～2.53(m, 1H, 10-H), 2.44～2.37(m, 1H, 7a-H), 2.29(d, 5H, overlap, 8-H, 15a-H, 21-H), 2.20(dd,J=17.0 Hz, 3.2 Hz, 1H, 15b-H), 2.09～2.03(m, 2H, 7b-H, 1a-H), 2.01(s, 3H, COCH3-H), 1.62(s, 3H, 29-H), 1.49(dd,J=21.6 Hz, 11.9 Hz, 1H, 1b-H), 1.11(s, 3H, 30-H), 1.10(s, 3H, 19-H), 0.96(s, 3H, 18-H);13C NMR(150 MHz, CDCl3)δ: 213.27(C11), 196.21(C20), 170.76, 151.27(C17), 144.25(C4), 143.65(C16), 137.67(C5), 118.77(C6), 113.18(C28), 75.17(C2), 57.33(C3), 51.33(C13), 49.82(C14), 48.50(C9), 44.57(C12), 43.09(C15), 41.08(CH), 40.98(CH), 33.06(C1), 26.92(C21), 24.40(C7), 22.90(C18), 21.06, 19.86(C19), 19.00(C30), 18.61(C29); HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C26H34O4Na{[M+Na]+}433.2349, found 433.2352。

P3: 黄色固体,收率21%(48% brsm),1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 6.69(s, 1H, 16-H), 6.64(d,J=10.0 Hz, 1H, 2-H), 5.66(dd,J=9.9 Hz, 6.0 Hz, 1H, 1-H), 5.60(s, 1H, 6-H), 3.11(d,J=16.4 Hz, 1H, 12a-H), 2.99(dt,J=13.7 Hz, 6.8 Hz, 1H, 4-H), 2.88(d,J=11.9 Hz, 2H, 7-H), 2.84(d,J=16.4 Hz, 1H, 12b-H), 2.76(d,J=5.8 Hz, 1H, 8-H), 2.46(d,J=17.3 Hz, 1H, 15a-H), 2.27(s, 3H, 21-H), 2.16(dd,J=17.3 Hz, 3.1 Hz, 1H, 15b-H), 1.32(s, 3H, 19-H), 1.12(d,J=6.8 Hz, 3H, 28-H), 1.06(d,J=6.9 Hz, 3H, 29-H), 1.02(s, 3H, 18-H), 0.83(s, 3H, 30-H);13C NMR(150 MHz, CDCl3)δ: 211.37(C11), 196.19(C20), 150.68(C17), 148.23(C3), 145.84(C10), 143.88(C16), 131.06(C5), 125.72(C1), 122.71(C2), 120.74(C6), 51.52(C13), 49.96(C9), 49.53(C14), 47.51(C8), 45.13(C12), 41.59(C15), 38.70(C7), 27.99(C19), 27.28(C4), 26.98(C21), 23.73(C28), 22.85(C29), 22.48(C18), 18.56(C30); HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C24H31O2Na{[M+H]+}351.2319, found 351.2322。

5: 白色固体,收率13%,1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 6.67(d,J=1.2 Hz, 1H), 5.73(d,J=5.9 Hz, 1H), 4.83(td,J=11.6 Hz, 4.3 Hz, 1H), 3.11(d,J=9.7 Hz, 1H), 3.06(d,J=15.6 Hz, 1H), 2.96(d,J=15.6 Hz, 1H), 2.53～2.41(m, 1H), 2.31(d,J=16.5 Hz, 1H), 2.27(s, 3H), 2.23(d,J=15.8 Hz, 2H), 2.19～2.11(m, 2H, overlap), 2.06(s, 3H), 2.03(d,J=3.5 Hz, 1H), 2.02～1.93(m, 2H, overlap), 1.18(s, 3H), 1.13(s, 3H), 1.05(s, 3H), 0.93(s, 3H), 0.92(s, 3H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 212.46, 196.28, 171.77, 151.09, 143.89, 139.95, 119.05, 78.72, 74.46, 52.44, 49.58, 48.46, 44.20, 42.57, 42.55, 41.53, 34.29, 30.86, 26.91, 24.55, 23.71, 22.77, 21.25, 21.03, 20.96, 19.85。

6: 白色固体,收率23%,1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 6.68(s, 1H), 5.72(d,J=5.8 Hz, 1H), 4.46(d,J=9.7 Hz, 1H), 3.80～3.58(m, 1H), 3.08(d,J=15.6 Hz, 1H), 2.98(d,J=15.7 Hz, 1H), 2.48(dd,J=19.0 Hz, 7.9 Hz, 1H), 2.29(d, 5H, overlap), 2.21(d,J=8.0 Hz, 1H), 2.18(d,J=3.2 Hz, 1H), 2.15(d,J=4.2 Hz, 1H), 2.13(s, 3H), 1.98(dd,J=18.9 Hz, 6.0 Hz, 1H), 1.31～1.10(m, 5H, overlap), 1.05(s, 3H), 1.04(s, 3H), 0.94(s, 3H), 0.94(s, 3H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 212.65, 196.31, 171.82, 151.08, 143.92, 139.56, 119.37, 81.91, 69.76, 52.43, 49.63, 48.42, 44.23, 42.58, 41.59, 41.54, 34.46, 34.37, 26.92, 24.64, 23.73, 22.79, 22.18, 21.13, 19.99。

(6) 化合物7的合成

将化合物P256 mg(0.54 mmol)溶解于20 mL甲醇/H2O(3/1,V/V)中，加入LiOH 39 mg(1.62 mmol)，搅拌下反应2 h。加入H2O稀释反应液，用乙酸乙酯 (3×15 mL) 萃取，合并有机层，依次用饱和氯化钠溶液(3×10 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸干溶剂，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：A)纯化得白色固体7199 mg，收率95%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 6.68(s, 1H), 5.70(d,J=5.7 Hz, 1H), 3.64～3.47(m, 1H), 3.04(d,J=15.5 Hz, 1H), 2.98(d,J=11.5 Hz, 1H), 2.95(d,J=5.5 Hz, 1H), 2.75(s, 1H), 2.61(s, 1H), 2.46(dd,J=18.9 Hz, 7.7 Hz, 1H), 2.28(d, 5H, overlap), 2.16(m, 2H, overlap), 2.05(dd,J=8.9 Hz, 5.0 Hz, 1H), 2.01～1.83(m, 2H, overlap), 1.17(s, 3H), 1.14(s, 3H), 1.05(s, 3H), 0.92(s, 3H), 0.89(s, 3H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 213.10, 196.42, 150.99, 144.16, 140.61, 118.56, 80.86, 71.09, 52.40, 49.59, 48.49, 44.19, 42.55, 41.78, 41.50, 34.46, 33.57, 26.88, 24.71, 23.63, 22.73, 21.11, 21.07, 19.94; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C24H34O4Na{[M+Na]+}409.2349, found 409.2350。

(7) 化合物P2的合成

将化合物740 mg(0.1 mmol)溶解在8 mL苯/EtOAc(50:1)中，加入BF3·Et2O 62 μL(0.5 mmol)，升温至45℃，搅拌下反应12 h(TLC监测)。加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯 (3×10 mL)萃取，合并有机层，依次用饱和食盐水(3×5 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸干溶剂，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：A=3/1)纯化得淡黄色固体P221 mg，收率56%, m.p.157.2～159 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 6.71(d,J=1.3 Hz, 1H, 16-H), 3.05(d,J=5.7 Hz, 1H, 10-H), 2.97(d,J=18.3 Hz, 1H, 12a-H), 2.83(d,J=18.4 Hz, 1H, 12b-H), 2.79～2.71(m, 3H, 4-H, 1a-H, 6a-H), 2.62～2.55(m, 1H, 6b-H), 2.40(d,J=17.2 Hz, 1H, 15a-H), 2.32(d,J=6.2 Hz, 1H, 1b-H), 2.33～2.31(m, 1H, 8-H), 2.29(s, 3H, 21-H), 2.28～2.25(m, 1H, 15b-H), 1.93～1.84(m, 1H, 7a-H), 1.84～1.76(m, 1H, 7b-H), 1.17(s, 3H, 30-H), 1.15(d,J=3.4 Hz, 3H, 28-H), 1.14(d,J=3.4 Hz, 3H, 29-H), 1.13(s, 3H, 18-H), 1.01(s, 3H, 19-H);13C NMR(150 MHz, CDCl3)δ: 215.35(C11), 208.53 (C2), 196.03(C21), 170.67(C5), 151.77(C17), 145.33(C3), 143.16(C16), 50.14(C13), 49.72(C14), 49.04(C9), 46.07(C12), 44.00(C8), 43.33(C10), 42.35(C15), 38.28(C1), 26.86(C21), 25.16(C6), 24.66(C4), 23.22(C18), 22.41(C7), 21.67(C19), 20.57(C28), 20.40(C29), 20.12(C30); HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C24H33O3{[M+H]+}369.2424, found 369.2429。

图 1化合物P3的二维核磁谱图

2 结果与讨论

2.1 化合物P1和P3的形成机理

因为该反应还得到产物5，由此不难判断化合物P1和P3应该是由化合物5转化而来(Scheme 5)，其具体过程是中间体P在酸性条件下水解掉乙酰基，接着羟基发生质子化离去一分子H2O，形成的碳正离子被B环中的双键捕获形成甲基环丙烷阳离子中间体9，中间体9经过环丙烷开环形成更稳定的三级碳正离子中间体10，中间体10经历Path A热消除一分子乙酸的同时发生去质子化得到中间体11，随后通过异构化作用得到化合物P3。另外，中间体10经历Path B发生去质子化就可以得到化合物P1。

2.2 化合物P2的形成机理

化合物P2也是通过甲基环丙烷阳离子重排反应形成的(Scheme 6):邻二醇7与BF3·Et2O络合形成中间体12，然后B环中的双键捕获产生的碳正离子形成甲基环丙烷阳离子中间体13，13不稳定使环丙烷开环形成更稳定三级碳正离子中间体14，中间体14发生1,2-H迁移同时C2位羟基与BF3·Et2O络合得到中间体15,中间体15通过Semipinacol重排再次发生1,2-H迁移得到中间体16，16发生异构化得到化合物P2。

2.3 化合物P3的2D NMR谱图

图1为化合物P3的2D NMR谱图。由图1可知，化合物P3的H1-H1COSY谱图中H-2/H-1和H-4/H-28/H29的相关信号提示A环部分应有=CH—CH=与-CH(CH3)2两个片段存在。另外，在HMBC谱图中C5(δC131.06)和H1(δH5.66, 1H, dd,J=9.9 Hz, 6.0 Hz)、 H2(δH6.64, 1H, d,J=10.0 Hz)相关，C10(δC145.84)和H2(δH6.64, 1H, d,J=10.0 Hz)相关，且C3(δC148.23)与H2(δH6.64, 1H, d,J=10.0 Hz)、 H28(δH1.12, 3H, d,J=6.8 Hz)、 H29(δH1.06, 3H, d,J=6.9 Hz)相关，得出化合物P3的A环部分应为异丙基环戊二烯结构，这个结构与反应机理推导的结果吻合。

以关键中间体P为原料，通过甲基环丙烷阳离子重排高效地合成3个骨架新颖的类天然产物，中间体P可由葫芦素IIA通过4步反应，以71%的总收率获得。这些反应为葫芦烷型三萜结构修饰提供了参考。