靶向治疗与化疗次序对进展性非小细胞肺癌临床疗效的影响

孔庆彧

NSCLC 是十分常见的肺癌类型,发病率高,且较其他类型的肺癌更容易发生于不吸烟者和女性中,很多患者一经确诊即晚期。EGFR为跨膜酪氨酸激酶受体,人们已发现,EGFR 信号通路在调控细胞增殖、分化、血管生成及侵袭、转移中具有重要作用［1］。40%～80%的NSCLC 都有EGFR 表达。目前,EGFR 靶向治疗药物已成功应用于临床,与化疗合用能够增加抗肿瘤活性［2］。但是目前尚不清楚先化疗后靶向治疗与先靶向治疗后化疗哪种方案的临床效果更好。为此,本研究探讨了靶向治疗与化疗的次序对进展性NSCLC 临床疗效的影响,报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2017 年6 月～2019 年4 月本院收治的54 例进展性NSCLC 患者。纳入标准：①TNM分期为ⅢB～Ⅳ期；②基因检测为EGFR 敏感突变型；③无化疗禁忌证；④近4 周内未接受过放化疗或全身抗肿瘤治疗；⑤无重要脏器组织严重疾病；⑥预期生存时间＞3 个月。将患者随机分为对照组和研究组,各27 例。观察组中男16 例,女11 例；年龄43～71 岁,平均年龄(53.92±9.14)岁。对照组中男18 例,女9 例；年龄42～72 岁,平均年龄(55.09±9.14)岁。两组患者的一般资料比较,差异无统计学意义(P＞0.05),具有可比性。

1.2 方法 研究组采取先化疗后靶向治疗,对照组采取先靶向治疗后化疗。化疗方法：第1～3 天,静脉滴注顺铂75 mg/m2；第1 天,静脉滴注培美曲塞500 mg/m2,21 d 为1 个周期。靶向治疗方法：吉非替尼250 mg/d,口服。两组患者均治疗2 个周期后进行首次临床疗效评价。

1.3 观察指标及判定标准 比较两组患者近期临床疗效,治疗前后血清CEA、VEGF 水平,治疗前后外周血T 淋巴细胞亚群水平,不良反应发生情况。两组患者的临床近期疗效评价按1997 年WHO 提出的实体瘤疗效评价标准：完全缓解：病灶完全消失,且能维持1 个月以上；部分缓解：病灶最大径总和缩小≥30%,且能维持1 个月以上；稳定：病灶最大径总和缩小＜30%,且无增大；进展：病灶最大径之和增加＞20%或发生新的病灶。有效率=完全缓解率+部分缓解率。获益率=完全缓解率+部分缓解率+稳定率。外周血T 淋巴细胞亚群包括CD4+、CD8+、CD4+/CD8+。记录白细胞减少、中性粒细胞减少、胃肠道反应、血小板减少、肝肾功能异常、皮疹等不良反应发生情况,按WHO 标准分为4 级。

1.4 统计学方法 采用SPSS18.0 统计学软件对数据进行处理。计量资料以均数±标准差()表示,采用t 检验；计数资料以率(%)表示,采用χ2检验。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者近期临床疗效比较 研究组完全缓解0 例(0),部分缓解9 例(33.3%),稳定14 例(51.9%),进展4 例(14.8%),有效率为33.3%,临床获益率为85.2%；对照组完全缓解0 例(0),部分缓解11 例(40.7%),稳定11 例(40.7%),进展5 例(18.5%),有效率为40.7%,临床获益率为81.5%。两组患者的有效率与临床获益率比较差均无统计学意义(P＞0.05)。

2.2 两组患者治疗前后血清CEA、VEGF 水平比较两组患者治疗前血清CEA、VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C 水平比较差异均无统计学意义(P＞0.05)。两组患者治疗后血清CEA、VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C水平均较治疗前明显降低,差异均有统计学意义(P＜0.05)；但两组治疗后血清CEA、VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C 水平比较差异均无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

2.3 两组患者治疗前后外周血T 淋巴细胞亚群水平比较 两组患者治疗前CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比较差异均无统计学意义(P＞0.05)。两组患者治疗后CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平均明显优于治疗前,差异均有统计学意义(P＜0.05)；但两组患者治疗后CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比较差异均无统计学意义(P＞0.05)。见表2。

2.4 两组患者不良反应发生情况比较 两组患者白细胞减少、中性粒细胞减少、胃肠道反应、血小板减少、肝肾功能异常、皮疹的发生情况以1～2 级为主,组间比较差异均无统计学意义(P＞0.05)。见表3。

表1 两组患者治疗前后血清CEA、VEGF 水平比较()

表1 两组患者治疗前后血清CEA、VEGF 水平比较()

注：与本组治疗前比较,aP＜0.05

表2 两组患者治疗前后外周血T 淋巴细胞亚群水平比较()

表2 两组患者治疗前后外周血T 淋巴细胞亚群水平比较()

注：与本组治疗前比较,aP＜0.05

表3 两组患者不良反应发生情况比较［n(%)］

3 讨论

目前随着肺癌靶向治疗技术的不断成熟,以化疗和靶向药物的综合治疗成为晚期肺癌的重要治疗方案。EGFR 在大肠癌、乳腺癌、直肠癌、肺癌、头颈部肿瘤中均呈高表达状态,EGFR 信号通路参与了一系列细胞生物化学反应,阻断EGFR 信号通路抗细胞增殖、抗新生血管形成、诱导细胞凋亡［3］。目前用于临床的EGFR 靶向药物分为2 类,一类是单克隆抗体,一类是小分子酪胺酸激酶抑制剂(TKI)。研究表明,小分子酪胺酸激酶抑制剂可明显延长EGFR 敏感突变晚期NSCLC 患者的生存期,但其中仍在的问题是可能产生耐药性,在获得TKI 的抗性后停药可使疾病进展［4］。一些临床研究表明,化疗序贯TKI 治疗方案对获得性TKI 耐药的 NSCLC 患者具有比较满意的疗效,优于耐药后单纯化疗的效果,可延长生存时间［5］。吉非替尼即为TKI,具有干扰EGFR 自磷酸化及下游信号传导等作用。

本研究探讨了靶向治疗与化疗的次序对进展性NSCLC 临床疗效的影响,结果显示,研究组有效率为33.3%,临床获益率为85.2%；对照组有效率为40.7%,临床获益率为81.5%；两组患者的有效率与临床获益率比较差均无统计学意义(P＞0.05)。CEA 是重要的肿瘤标志物。VEGF 对肿瘤细胞具有诱导增殖的作用,对判断肿瘤侵袭、转移有很大帮助。本研究显示,两组患者治疗后血清CEA、VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C 水平均较治疗前明显降低,差异均有统计学意义(P＜0.05)；但两组治疗后血清CEA、VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C 水平比较差异均无统计学意义(P＞0.05)。CD4+与CD8+的动态平衡在局部抗肿瘤免疫中发挥了重要作用,可反映机体抗肿瘤反应的性质与强度。两组患者治疗后CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平均明显优于治疗前,差异均有统计学意义(P＜0.05)；但两组患者治疗后CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比较差异均无统计学意义(P＞0.05)。在安全性方面,不良反应主要在1～2 级,两组患者均能够耐受。

综上所述,靶向治疗与化疗的综合治疗方案对进展性NSCLC 的效果与其用药次序无明显关系,期待大样本、多中心进一步研究。