血栓弹力图在急性动脉粥样硬化性脑梗死抗栓治疗中的应用价值

郝芳芳 穆斌 孟祥安

[摘要] 目的 探討血栓弹力图（TEG）在急性动脉粥样硬化性脑梗死（CI）抗栓治疗中的应用价值。 方法 选取2017年12月—2019年7月河北中石油中心医院收治的急性动脉粥样硬化性CI患者160例为研究对象，根据随机数字表法分为阿司匹林组（n = 40，阿司匹林抗栓治疗）、硫酸氢氯吡格雷组（n = 40，硫酸氢氯吡格雷抗栓治疗）、联合组（n = 40，阿司匹林片联合硫酸氢氯吡格雷片抗栓治疗）、TEG指导组（n = 40，基于TEG指导抗栓治疗，选择血小板抑制率高的抗栓药物治疗的个体化方案）。比较各组临床疗效、微栓子（MES）监测情况、日常生活能力及神经功能缺损情况、不良反应、出血事件及复发情况。 结果 治疗后联合组、TEG指导组临床总有效率均高于阿司匹林组、硫酸氢氯吡格雷组（P < 0.05）;治疗后四组MES阳性率均较治疗前降低（P < 0.05），联合组、TEG指导组MES阳性率均低于阿司匹林组、硫酸氢氯吡格雷组（P < 0.05）;治疗后四组改良Barthel指数评分较治疗前升高，NIHSS评分较治疗前降低（P < 0.05），联合组、TEG指导组改良Barthel指数评分均高于阿司匹林组、硫酸氢氯吡格雷组（P < 0.05），而NIHSS评分低于阿司匹林组、硫酸氢氯吡格雷组（P < 0.05）;治疗期间硫酸氢氯吡格雷组、TEG指导组出血事件发生率低于联合组（P < 0.05）;治疗后联合组、TEG指导组复发率均低于阿司匹林组、硫酸氢氯吡格雷组（P < 0.05）。 结论 急性动脉粥样硬化性CI患者抗栓治疗中采用TEG指导的个体化治疗，其临床效果较阿司匹林、硫酸氢氯吡格雷单一应用较好，安全性较高。

[关键词] 血栓弹力图;脑梗死;急性动脉粥样硬化;抗栓治疗

[中图分类号] R743          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）09（b）-0066-05

[Abstract] Objective To investigate the value of thromboelasto graph （TEG） in antithrombotic therapy for acute atherosclerotic cerebral infarction （CI）. Methods A total of 160 patients with acute atherosclerotic CI admitted to Hebei Petro China Central Hospital from December 2017 to July 2019 were selected as the study subjects， according to random number table method， they were divided into the Aspirin group （n = 40， Aspirin antithrombotic therapy）， Clopidogrel Bisulfate group （n = 40， Clopidogrel Bisulfate Antithrombotic therapy）， the joint group （n = 40， Aspirin combine with Clopidogrel Bisulfate antithrombotic therapy）， TEG guide group （n = 40， based on the guidance of TEG antithrombotic therapy， high platelet inhibition rate of antithrombotic drug treatment individualized programs was chosen）. Clinical efficacy， microembolus （MES） monitoring， daily life ability and neurological function impairment， adverse reactions， bleeding events and recurrence were compared in each group. Results After treatment， the total clinical response rate of the combined group and the TEG guide group were higher than those of the Aspirin group and Clopidogrel Bisulfate group （P < 0.05）. After treatment， the MES positive rate in all four groups were lower than those before treatment （P < 0.05）， and the MES positive rate in both the combined group and the TEG guide group were lower than those in the Aspirin group and Clopidogrel Bisulfate group （P < 0.05）. After treatment， the improved Barthel index scores of the four groups were higher than those before treatment， and the NIHSS scores were lower than those before treatment （P < 0.05）， the improved Barthel index score of the combined group and the TEG guide group were all higher than those of the Aspirin group and Clopidogrel Sulfate group （P < 0.05）， the NIHSS scores were lower than those of Aspirin group and Clopidogrel Bisulfate group （P < 0.05）. The incidence of bleeding events in Clopidogrel Bisulfate group and TEG guide group were lower than those in the combined group （P < 0.05）. After treatment， the recurrence rates of the combined group and the TEG guide group were all lower than those of the Aspirin group and Clopidogrel Bisulfate group （P < 0.05）. Conclusion In the antithrombotic therapy of acute atherosclerosis CI patients， TEG-guided individualized therapy has better clinical effect and higher safety than Aspirin and Clopidogrel Bisulfate alone.

[Key words] Thromboelastography; Cerebral infarction; Acute atherosclerosis; Antithrombotic treatment

脑梗死（CI）是因血管阻塞而引起脑组织缺血、缺氧症状，发病率及病死率较高[1]。该病患者常表现为步态不稳、偏瘫等，严重影响日常生活[2]。而引起CI的主要原因之一是急性动脉粥样硬化[3]，因此，及早干预治疗尤为重要。目前临床上常采用介入治疗和药物治疗，如采用抗凝及抗血小板治疗，但对于血栓较大的患者治疗效果不甚理想，故寻找更为有效的治疗方法十分重要。研究表明[4]，采用阿司匹林联合氯吡格雷抗血小板治疗急性动脉粥样硬化性CI较单一采用抗血小板治疗具有一定的优势，但在治疗过程中极易发生出血事件，且部分患者经治疗后又极易复发。血栓弹力图（TEG）能够对患者的凝血功能进行动态监测，并监测血栓形成过程，可用于指导CI患者选择合适的抗栓药物[5]。故本研究通过探讨TEG在急性动脉粥样硬化性CI抗栓治疗中的应用价值，以期为临床合理选择抗栓药物提供方法指导，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年12月—2019年7月河北中石油中心医院（以下简称“我院”）收治的急性动脉粥样硬化性CI患者160例，本研究经我院医学伦理委员会批准。纳入标准：①符合急性CI诊断标准[6]，且经头颅MRA等影像学检查予以确诊;②发病72 h内入院;③临床首次发病者;④MRA检查确诊为责任血管为颅内大脑中动脉狭窄;⑤患者或家属签署同意书;⑥美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分[7]为2～26分;⑦年龄18～80岁。排除标准：①混合性CI;②既往有出血事件者;③伴有严重肝肾功能损害或其他严重并发症者;④住院未满7 d者;⑤凝血功能异常、血小板减少者;⑥有明显出血倾向者;⑦临床资料不全者。将患者按随机数字表法分为阿司匹林组、硫酸氢氯吡格雷组、联合组、TEG指导组，每组各40例。各组一般资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。见表1。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法  所有患者均给予常规的对症及支持治疗，包括相同的危险因素控制、他汀强化等方式。其中阿司匹林组给予阿司匹林片（上海新黄河制药有限公司，生产批号：20171203，规格：0.3 g）口服，0.3 g/d;硫酸氢氯吡格雷组给予硫酸氢氯吡格雷片[深圳信立泰药业股份有限公司，生产批号：20171109，规格：75 mg（按C16H16ClNO2S计）]口服，75 mg/d;联合组给予阿司匹林片联合硫酸氢氯吡格雷片治疗，均与阿司匹林组、硫酸氢氯吡格雷组的药物和使用剂量相同;TEG指导组给予TEG指导抗栓治疗的个体化方案，于第7天完善TEG检查，对不同途径诱导的血小板抑制率进行检测，包括由花生四烯酸（AA）途径诱导血小板抑制、腺苷二磷酸（ADP）受体途径诱导血小板抑制，其中阿司匹林通过AA途径，硫酸氢氯吡格雷通过ADP途径，TEG指导组患者依据检查结果选择AA及ADP抑制率高的抗血小板聚集药物，即阿司匹林或硫酸氢氯吡格雷。

1.2.2 血小板AA抑制率（AA%）和ADP抑制率（ADP%）的检测  采用北京乐普医疗科技有限责任公司TEG仪（CFMS LEPU-8800型）进行检测，分别在4种条件下对每份标本进行凝血检测，条件1：加入含1%高液的高岭土激活剂;条件2：加入由蝮蛇血凝酶和血小板Ⅹ Ⅲa因子混合而成激活剂F;条件3：加入激活剂F和AA;条件4：加入激活剂F和ADP。样本采集及前处理，使用真空抽血管采集患者空腹静脉血约5 mL，均分为2份血样，分别置于含枸橼酸抗凝管（A管）、肝素化抗凝管内（B管），所有血样需于取血2 h内检测完毕。A管检测在15 min后进行，抽取A管1 mL血样至含高岭土的管中，混匀，其次在已预热的含0.2 mol/L CaCl2 20 μL蓝色试杯中注入340 μL经岭土处理过的血样，标记为1杯;在第2、3和4杯中加入经高岭土处理过的10 μL血样，均加入激活剂F 10 μL;第3杯加入激活劑AA 10 μL;第4杯加入激活剂ADP 10 μL;随后在第2、3和4杯中加入360 μL B管中的全血，对试杯中的血样反复吸取3次，使其混合均匀。采用TEG仪对4个杯中的样品检测，依据检测结果，仪器配套软件自动计算出血小板AA%和ADP%。根据产品说明书，阿司匹林治疗后血小板AA%≥75%为效果良好，有效范围为>49%～74%;反应低下为20%～49%;无效为<20%。经硫酸氢氯吡格雷治疗后血小板ADP%≥75%为效果良好，有效范围为<49%～74%;反应低下为20%～49%;无效为<20%。对每组患者均进行为期3个月的治疗。

1.3 疗效判定

入院第7天、治疗3个月后，所有患者均采用NIHSS评分对神经功能缺损程度进行评价，疗效判定依据NIHSS评分变化情况进行，共分为临床治愈、显效、好转及无效4个等级，其中NIHSS评分下降>90%为临床治愈，NIHSS评分下降>45%～90%为显效，NIHSS评分下降18%～45%为好转，下降<18%为无效，总有效=临床治愈+显效+好转，NIHSS评分下降=（入院第7天评分-治疗3个月后评分）/入院第7天评分×100%。

1.4 观察指标

（1）采用微栓子（MES）阳性率比较微栓子监测情况，入院第7天、治疗3个月后对所有患者采用以色列Rimed EMS.9EB×2P型经颅多普勒超声仪监测症状侧大脑中动脉（MCA），将2 MHz探头于头架处固定，两点距离>6 mm，深度48～60 mm，并以6～12 mm3取样容积，以4 dB作为微栓子信号（MES）相对强度阈值，并使增益值尽可能降低，从而保证频谱清晰，监测时长持续1 h。由经过专业的系统化培训检测人员完成，且每一个MES监测完毕后需经过脱机回放，并由≥2位神经内科医生确认检测结果。MES判定标准[8]：①持续时间<300 ms且时间短暂;②单方向出现于血流频谱中;③高于背景血流信号>3 dB的信号强度;④伴有鸟鸣声或尖锐哨声。（2）日常生活能力比较，入院第7天、治疗3个月后对所有患者采用改良Barthel指数评分[9]进行评定，主要包括上楼梯、活动、控制大小便、进食、穿衣、洗澡等内容，总分100分，完全依赖0～20分，重度依赖25～45分，中度依赖50～70分，轻度依赖75～95分，独立100分，分值越高则日常生活能力越好。（3）神经功能缺损情况比较，入院第7天、治疗3个月后对所有患者采用NIHSS评分进行评价，主要包括意识水平、凝视、上下肢运动、视野、面瘫、共济失调、语言、感觉等内容，分值范围为0～45分，分值越高则神经功能缺损越重。（4）安全性评价，记录治疗期间患者不良反应及出血事件发生率。（5）复发情况比较，对所有患者采用门诊复查的方式进行为期6个月的跟踪随访，若患者死亡则停止随访。

1.4 统计学方法

采用SPSS 24.0对所得数据进行统计学分析，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析，两组间比较行LSD-t检验，计数资料采用例数和百分率表示，组间比较采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 四组临床疗效比较

四组临床总有效率整体比较，差异有统计学意义（P < 0.05），其中联合组、TEG指导组临床总有效率均高于阿司匹林组、硫酸氢氯吡格雷组;而阿司匹林组与硫酸氢氯吡格雷组及联合组与TEG指导组临床总有效率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表2。

2.2 四组MES阳性率比较

四组治疗前MES阳性率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）;四组治疗后MES阳性率整体比较，差异有统计学意义（P < 0.05），且治疗后均低于治疗前（P < 0.05）;联合组、TEG指导组均低于阿司匹林组、硫酸氢氯吡格雷组（P < 0.05），但治疗后阿司匹林组与硫酸氢氯吡格雷组比较，差异无统计学意义（P < 0.05）。见表3。

2.3 四组改良Barthel指数评分及NIHSS评分情况比较

治疗前四组改良Barthel指数评分及NIHSS评分整体比较，差异无统计学意义（P > 0.05）;治疗后四组改良Barthel指数评分高于治療前，NIHSS评分低于治疗前（P < 0.05），且整体比较，差异有统计学意义（P < 0.05）;而阿司匹林组与硫酸氢氯吡格雷组及联合组与TEG指导组改良Barthel指数评分、NIHSS评分比较，差异无统计学意义（P > 0.05）;联合组、TEG指导组改良Barthel指数评分均高于阿司匹林组、硫酸氢氯吡格雷组（P < 0.05）;而NIHSS评分均低于阿司匹林组、硫酸氢氯吡格雷组（P < 0.05）。见表4。

2.4 四组不良反应及出血事件发生情况比较

四组患者治疗期间均发生过敏反应、胃肠道反应，但整体比较，差异无统计学意义（P > 0.05）;出血事件发生情况中硫酸氢氯吡格雷组、TEG指导组出血事件发生率均低于联合组（P < 0.05）;而阿司匹林组、联合组两组比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表5。

2.5 四组复发率比较

治疗后阿司匹林组复发率为17.50%（7/40），硫酸氢氯吡格雷组为15.00%（6/40），联合组为0.00%（0/40）;TEG指导组为0.00%（0/40），经分析四组复发率整体比较，差异有统计学意义（χ2 = 14.321，P = 0.003），进一步两两比较，联合组、TEG指导组复发率均低于阿司匹林组、硫酸氢氯吡格雷组（P < 0.05）;而阿司匹林组、硫酸氢氯吡格雷组复发率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。

3 讨论

造成急性CI的原因有颅内动脉粥样硬化性狭窄、急性动脉粥样硬化等，该病临床治疗常采用药物治疗、血管内介入治疗[10]，既往有资料表明颅内大脑中动脉狭窄患者采用血管内介入治疗后主要终点事件发生率较氯吡格雷和阿司匹林治疗均较高，表明介入治疗并不优于药物治疗[11]。而药物治疗在临床上更为常见，抗血小板治疗是药物治疗的主要方式，专家一致推荐采用阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板药物治疗7 d[12]，但后续如何采用抗栓治疗的具体方案尚未明确，因此探讨合理有效的抗栓治疗方案是临床研究的重点内容。阿司匹林和硫酸氢氯吡格雷为不同药效作用机制的抗血小板治疗药物，其中阿司匹林通过AA途径来诱导血小板抑制，降低血栓素浓度[13];硫酸氢氯吡格雷抑制血小板凝集主要通过ADP途径进行，并通过对凝血酶原活性的抑制，避免血栓形成[14]，二者联用协同作用增强，但部分患者因长期规律性服药，机体产生对药物的抵抗作用，CI极易复发。TEG是评估脑梗死复发风险的重要技术手段，可有效反映机体对抗血小板药物抵抗程度[15]。

临床资料表明[16]，该病患者因吸烟、基因多态性、药物剂量等多重因素作用，极易因长期用药而产生药物抵抗，而患者盲目的认为增加剂量可提高疗效，导致安全性事件的发生，因此，合理选择药物及剂量十分重要，而本研究结果显示，治疗后联合组、TEG指导组临床总有效率较阿司匹林组、硫酸氢氯吡格雷组高，且四组患者治疗期间发生的过敏反应、胃肠道反应整体比较差异无统计学意义，治疗期间硫酸氢氯吡格雷组、TEG指导组出血事件发生率均低于联合组，治疗后联合组、TEG指导组复发率低于阿司匹林组、硫酸氢氯吡格雷组，提示该病患者在基于TEG指导的个体化治疗方案指导的抗栓治疗中较单一药物治疗方案有效，且与两种药物联合应用的双抗治疗效果相当，且出血事件较低，复发率低，安全性较高。究其原因为TEG能对急性CI患者血小板聚集率进行快捷、准确地监测，并及时了解患者对抗血小板药物的反应性，为患者提供抗血小板个体化治疗方案，及时采用高应答性的抗栓药物更换易抵抗药物，患者抗血栓的治疗效果明显提高;并可减少药物剂量，改善机体纤溶和凝血功能，避免联合应用药物的高出血风险[17]。刘东涛等[18]研究表明，急性非心源性卒中患者在基于TEG指导而选择敏感抗血小板聚集药物，预后明显提高，出血风险不增加，本研究结果也与之相符。

临床资料表明，MES监测技术可用于评估CI的治疗效果、发病机制、预后效果，MES阳性急性动脉粥样硬化CI患者的复发率较阴性患者高，是其形成的危险因素[19]，因此临床治疗过程中需及时监测MES。在本研究结果中，治疗后联合组、TEG指导组MES阳性率均低于阿司匹林组、硫酸氢氯吡格雷组;治疗后联合组、TEG指导组改良Barthel指数评分均高于阿司匹林组、硫酸氢氯吡格雷组;而NIHSS评分均低于阿司匹林组、硫酸氢氯吡格雷组，说明基于TEG指导的个体化治疗方案指导的抗栓治疗中患者的生活质量提高，且神经缺损功能症状明显改善，分析其原因为基于TEG指导的个体化治疗方案可采用高应答性的抗血小板药物，改善脑部缺血区的血液微循环，减轻脑部血栓的形成，炎症反应减轻，血管内皮功能改善[20]，生活质量明显提高。