类风湿关节炎相关感染的临床特点

谢岩，林翊萍

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis, RA)是一种以慢性、进行性关节侵蚀性破坏为主要表现的全身性自身免疫性疾病，感染作为RA患者的主要并发症之一常常影响RA的生活质量，严重感染甚至导致RA患者的死亡。本文回顾分析近2年来RA患者感染发生的临床特点及相关危险因素，旨在提高对RA并发感染的认识，指导临床治疗。

1 对象与方法

1.1 研究对象

2017年4月至2019年4月北部战区总医院住院治疗的RA患者(并发严重脑血管病致卧床者、恶性肿瘤等患者及个别临床数据缺失严重者未纳入研究)。RA符合1987年美国风湿病协会(ACR)或2010年美国风湿病学会/欧洲抗风湿联盟修订的诊断标准。感染患者的诊断均有明确的影像学依据或病原学依据，典型的临床表现：(1)痰、尿、血液，伤口等分泌物分离培养出致病菌；(2)胸部CT示肺内感染；(3)部分通过临床表现即可确诊的患者如典型的上呼吸道感染，经皮肤科会诊后诊断为皮肤带状疱疹的患者未进行病原菌检查。本文回顾性分析收集的RA并发感染患者包括入院时已存在的感染和医院感染，医院感染指患者院内发生的感染。RA并发医院获得性感染患者符合卫生部颁布的合并院内感染诊断标准[1]。

1.2 研究方法

对所有患者采集完整的病史资料，包括基本信息：住院号、姓名、年龄、性别等；临床资料：病程；辅助检查:血红蛋白(hemoglobin,Hb)、血小板(blood platelet,PLT)、白细胞(white blood cell,WBC)、C-反应蛋白(C-reative protein,CRP)、红细胞沉降率(erythrocytesedimentation rate,ESR)、免疫球蛋白A(immunoglobulinA,IgA)、免疫球蛋白G(immunoglobulinG, IgG)、免疫球蛋白M(immunoglobulinM ,IgM)、类风湿因子(rheumatoid factor,RF)、补体C3、补体C4、环瓜氨酸多肽抗体(citrullinepolypeptideantibody,CCP)；治疗记录：激素、免疫抑制剂、生物制剂等使用剂量、时间；感染情况：感染部位、病原菌培养及药敏结果。

1.3 统计学方法

采用SPSS23软件进行数据处理和分析，对RA患者合并感染的可疑相关危险因素先以卡方检验进行单因素分析，以P<0.05为差异有统计学意义，对其中有统计学意义的因素应用二元Logistic回归方法进行多因素分析，以P<0.05的因素为感染相关危险因素。

2 结果

2.1 一般情况

患者共458例，女性366例，男性92例；年龄19～90 岁，平均(59±12)岁；病程2周至50年，平均(10±9)年。

2.2 感染发生率

458例中发生感染113例，女性91例，男性22例，感染发生率24.67%。 同时有2个部位感染者3例。入院时已存在感染107例，院内感染6例。

2.3 感染部位

肺内感染居首位(74例，16.16%)，其次为泌尿系感染(17例，3.71%)，上呼吸道感染14例(3.06%)，疱疹病毒、肺结核各3例，皮肤软组织感染2例，其他口腔真菌感染、膝关节内感染、肌肉感染各1例。

2.4 感染病原体

113例RA并发感染的患者中共培养分离出病原微生物59株。细菌最常见共47株(79.66%)，其中革兰阴性菌38株，最常见的为铜绿假单胞菌、大肠埃希菌，主要引起呼吸系统及泌尿系的感染；革兰阳性菌共9株均为金黄色葡萄球菌，其中8例引起呼吸系统感染，另一例存在于膝关节液中。另有结核分枝杆菌3株导致肺结核，疱疹病毒3株引起皮肤疱疹。真菌2株，均为白假丝酵母菌，1株引发口腔感染，1株引发肺内感染。衣原体2株引发肺内感染，解脲支原体2株引起泌尿系感染(表1)。

2.5 耐药情况分析

RA感染患者共分离25株病原菌行药敏试验(相关标本均为抗感染治疗前留取)。分析结果表明：革兰阴性菌对广谱青霉素中的哌拉西林、替卡西林敏感率较高，对氨苄西林耐药率高。对于头孢菌素类，除四代头孢吡肟和三代头孢他啶外，革兰阴性菌普通对一、二、三代头孢菌素耐药率较高，耐药率平均达46%以上。对磺胺类耐药率达70%以上。对碳青霉烯类亚胺培南、美罗培南敏感。对广谱青霉素/头孢菌素+酶抑制剂类抗菌药物较敏感。对氨基糖苷类、喹诺酮类相对敏感(表2)。

表1 RA并发感染病原菌构成Table 1 Composition of pathogens in rheumatoid arthritis with infection

2.6 感染相关危险因素

单因素卡方检验分析结果表明：感染组与非感染组在性别、病程、Hb、IgA、IgM、RF、C3、C4、免疫抑制剂治疗方面差异无统计学意义；年龄、血小板、白细胞、血沉、CRP、IgG、CCP、白蛋白、激素、生物制剂方面差异有统计学意义(P<0.05)。对以上因素进一步行二元Logistic回归分析结果表明，激素治疗、白蛋白、WBC、CRP为RA发生感染的危险因素(表3～6)。

3 讨论

本回顾性分析显示全院458例RA患者中发生感染113例(24.67%)，RA患者肺内感染率为16.16%，病原菌主要有铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌。此外值得关注的是本次回顾性分析中存在肺结核3例。泌尿系感染率为3.71%，常见的病原菌为大肠埃希菌。对碳青霉烯类、广谱青霉素/头孢菌素+酶抑制剂类较敏感，对氨基糖苷类、喹诺酮类相对敏感，对青霉素、头孢菌素、磺胺类耐药率高。其总感染率、常见感染部位、感染菌株、耐药情况与国内外研究结果[2-5]大致相同。可见RA患者常见的感染为肺内感染，要警惕特殊致病菌——结核分枝杆菌感染。

对患者一般情况、相关化验指标、治疗方案等进行单因素卡方检验分析表明，老龄、低蛋白血症、激素、生物制剂治疗是RA患者并发感染的危险因素，与国内外一些研究结果[3,6-8]一致。在458例患者中有29例使用了生物制剂，其中12例RA患者使用妥珠单抗、10例使用益赛普、7例使用英夫利昔单抗，2例出现感染，1例为妥珠单抗所致的泌尿系感染，另1例为英夫利昔单抗所致的衣原体肺炎，并未出现结核等严重感染，这2例RA患者经抗感染对症治疗后其感染痊愈。WBC、CRP水平于RA并发感染时明显增高，是患者是否发生感染的检测指标之一。此外，在本次回顾性分析中发现感染组与非感染组在PLT、ESR、IgG、CCP存在统计学差异，国内外有研究表明抗CCP抗体阳性可能用于病情活动的监测，PLT、ESR、IgG升高与病情活动相关[9-11]。处于病情活动期的RA是否易并发感染目前尚无统一的结论，仍有待研究。在本次研究分析中免疫抑制剂的使用并没有增加感染风险，与国外某研究[7]不符，考虑可能收治的RA患者多使用免疫抑制作用相对较弱的改变病情的抗风湿药(disease modifying antirheumatic drugs,DMARDs)如甲氨蝶呤、来氟米特、雷公藤、硫酸羟氯喹等，且多种联合应用DMARDs药时剂量偏小。在本次收集的458例RA患者中应用环磷酰胺(CTX)治疗13例(并发血管炎者1例，另外12例均并发肺纤维化，双肺均有典型的网格、磨玻璃样等改变)，最大剂量为0.3 g/周(口服)，其中6例出现了感染，这6例感染包括3例肺内感染、2例上呼吸道感染、1例为皮肤带状疱疹，经对症治疗后其感染痊愈。

表2 革兰阴性菌耐药情况Table 2 Resistance of Gram-negative bacteria

表3 RA患者一般情况与感染的关系Table 3 Relationship between general condition and infection in patients with RA

表4 RA治疗方案与感染的关系Table 4 Relationship between RA treatment options and infection

表5 RA患者血常规、生化、免疫指标与感染的关系Table 5 Relationship between blood routine, biochemical, immune indicators and infection in RA patients

表6 RA患者并发感染的多因素分析Table 6 Multivariate analysis of co-infection in RA patients

将上述单因素卡方检验有统计学意义的因素纳入二元Logistic回归分析后表明低蛋白血症、应用激素治疗是RA并发感染的危险因素。白蛋白的回归系数<0，说明白蛋白为保护因子，提示白蛋白值越高越不易发生感染；在本次研究中除1例RA患者自行间断泼尼松30 mg 2/d治疗外，其余均为小剂量长期应用，激素治疗其OR值为0.335，表明在本次回归分析中未应用激素治疗其感染风险是使用激素治疗的0.335倍。WBC、CRP为提示感染的敏感指标，在本研究中WBC、CRP每增加一个单位提示其感染风险分别增加1.147，1.010倍。因此在临床工作中对于并发感染高危因素低蛋白血症和长期应用激素治疗的RA患者在治疗原发病时要警惕感染的发生，合理用药。

本研究也存在一定的局限，因疾病活动度评估指标缺失较为严重，考虑到若进行缺失值填补处理，会造成数据处理结果偏倚严重，故未能将疾病活动度这一因素纳入研究。此外，本文虽对某些缺失值如病程、相关化验指标进行替代，但未能对具体的用药剂量进行更细致的分析，为此次研究的不足。本研究458例RA患者中并发肺间质改变192例，考虑到感染不仅包含肺内感染，还包含泌尿系等其他部位感染，故未把肺间质改变与其他因素一同进行数据分析。鉴于肺间质改变是RA患者常见的并发症，在此次研究中，将42例非肺内感染患者去除后，经单因素卡方检验感染组与非感染组肺间质改变差异无统计学意义P>0.05，考虑可能与肺间质改变程度有关，因此肺间质改变患者是否易发生肺内感染仍有待进一步研究。此外本次全院458例RA患者中发生感染113例，感染发生率较高，为24.67%；其中风湿免疫科住院患者为408例，并发感染者75例，感染发生率18.38%，风湿免疫科RA患者感染发生率低于全院RA患者感染发生率，原因为部分并发肺内、泌尿系等感染的患者因感染症状较为严重，故未到风湿免疫科就诊，而是到相应科室进行抗感染治疗。

综上所述，RA患者常见的感染部位为呼吸系统、泌尿系统，革兰阴性菌为常见致病菌，低蛋白血症及激素治疗的RA患者易并发感染，针对RA并发感染患者应结合药敏结果慎重选择抗感染治疗药物。