164例新型冠状病毒肺炎住院患者肝功能指标的临床分析

黄景荣， 赵 莉， 龚承先， 杨建美， 计春燕， 屈银宗

湖北省中西医结合医院消化内科，湖北 武汉 430015

2019年12月，武汉市出现了一系列原因不明的肺炎病例，从下呼吸道样本进行的深度测序分析表明这是一种新型冠状病毒造成的感染，2020年1月12日该病毒被命名为2019-新型冠状病毒(2019-nCoV)[1]，后来国际病毒分类委员会正式将该病毒命名为严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)，世界卫生组织将由这一病毒导致的疾病命名为冠状病毒感染疾病-19(coronavirus disease 2019，COVID-19)，国内称为新型冠状病毒肺炎(novel coronavirus pneumonia，NCP)[2]， 该病传染性强，人群普遍易感，患者主要临床表现为发热、干咳、乏力等症状，受损靶器官主要为肺，同时心脏、胃肠道、肝脏、肾脏等也可出现损伤，武汉市金银潭医院报道了该院99例患者中，有43例出现了不同程度的肝功能损伤[3]，金银潭医院Huang等报道41例NCP患者中有多例患者肝功能异常[4]，中南医院彭志勇团队研究也提示NCP存在明显肝功能异常[5]。因此在NCP患者中肝损伤常见，但目前导致肝功能损伤的具体病因尚不清楚。我院作为武汉市第三批收治NCP患者的定点医院，收治了多例患者，现将164例住院患者肝功能指标的临床分析总结如下，从而探讨肝损伤特点。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2020年1月至2020年2月在湖北省中西医结合医院住院患者164例，所有患者皆为武汉市居住患者，因表现为发热、干咳、乏力等症状而入住我院，SARS-CoV-2核酸鼻咽拭子或咽拭子检测结果阳性，肺部CT提示肺部磨玻璃影或斑片状影，根据新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)，皆为确诊病例，分为ICU组24例和隔离病区(非ICU)组140例。

1.2 评定方法回顾性分析患者的一般情况，分析患者肝功能指标：包括总胆红素(TBil)、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、γ-谷氨酰转移酶(GGT)、碱性磷酸酶(ALP)、白蛋白(ALB)等。比较ICU组与非ICU组以上指标。

2 结果

2.1 临床特点确诊为NCP的164例住院患者，年龄27～88岁(中位年龄65岁，IQR：54～72岁)，女76例(46.3%)，男88例(53.7%)；在ICU组24例患者，年龄51～88岁(中位年龄69岁，IQR：60～77.8岁)，女10例(41.7%)，男14(58.3%)；在隔离病区(非ICU组)140例，年龄27～86岁(中位年龄64岁，IQR:49～72岁)，女66例(47.1%)，男74例(52.9%)。ICU组慢性乙肝患者0例，非ICU组慢性乙肝患者7例(其中1例平时口服恩替卡韦抗病毒治疗，其余患者乙肝病毒<250 copies/ml)；临床表现主要为发热，其中79.9%(131/164)患者入院前或入院时有发热；入院前药物使用药物情况：使用退热药物患者71例(43.3%)；使用抗生素和(或)抗病毒药物患者93例(56.7%)。

2.2 ICU组与非ICU组患者肝功能比较入院后检查肝功能，164例患者中有49.4%(81/164)肝功能(除ALB外)出现异常；26.2%(43/164)患者出现ALT升高；29.9%(49/164)患者AST升高；22.6%(37/164)患者GGT升高；仅4.3%(7/164)患者ALP升高；仅6.1%(10/164)患者TBil升高；高达82.3%(135/164)患者ALB下降。

ICU组肝功能异常者(除ALB外)比例高于非ICU组，差异有统计学意义(χ2=11.417，P=0.001)；ICU组AST异常者比例高于非ICU组，差异有统计学意义(χ2=6.617,P=0.01)；ICU组TBil、ALT、GGT、ALP异常者比例与非ICU组比较，差异无统计学意义(P>0.05)；ICU组ALB异常者比例与非ICU组比较，差异无统计学意义(χ2=3.529，P=0.112)(见表1)。

表1 164例NCP患者一般情况和肝功能指标比较Tab 1 Comparison of general condition and liver function indexes in 164 patients with NCP

续表1

3 讨论

NCP患者主要临床表现为发热、干咳、乏力等症状，受损靶器官主要为肺，同时心脏、胃肠道、肝脏、肾脏等其他器官也可出现损伤，目前许多临床回顾性调查均提示患者肝功能可出现损伤，本研究显示，164例患者中有49.4%(81/164)肝功能(TBil、ALT、AST、GGT、ALP)出现异常，ICU组肝功能(不包括ALB)异常比例高于非ICU组(83.3%vs43.6%)。ALB异常者ICU组与非ICU组高达95.8%(23/24)和 80.0%(112/140)。患者ALB降低考虑与患者病程长、纳差、消耗大、吸收差等有关，本研究显示，79.9%(131/164)患者入院前或入院时候有发热症状，钟南山团队[6]研究显示，1 099例实验室确诊的SARS-COV-2感染患者入院时43.8%有发热症状，住院期间88.7%有发热症状，许多患者入院时病程已经超过1周，同时许多患者存在纳差，还有部分患者有腹泻，黎培员等[7]研究显示，武汉地区 NCP 住院患者79.1%有消化系统症状，腹泻患者占49.5%。

目前NCP患者出现肝功能异常原因尚不完全清楚，考虑可能存在以下因素：首先是由SARS-CoV-2导致，王福生团队[8]肝活检标本显示，中度微血管脂肪样变性以及轻度肝小叶汇管区活动性炎症，提示该损伤可能由SARS-CoV-2感染或药物性肝损伤引起的，但是无支持SARS-CoV-2感染或药物导致肝损伤的确切证据。目前研究已证实，SARS-CoV-2的已知受体是人血管紧张素转化酶2(ACE2)，肺泡2型细胞高表达ACE2，因此肺成为SARS和SARS-CoV-2主要靶器官。ACE2 在小肠、十二指肠、结肠均有表达[9-10]，提示消化道也有可能是SARS-CoV-2的靶器官。复旦大学附属中山医院肝癌研究所的研究者[11]表示，ACE2在胆管上皮细胞中特异性表达，而肝细胞中ACE2的平均表达水平要比胆管上皮细胞低20倍。这一发现提示，SARS-CoV-2感染患者的肝功能异常可能是由于胆管上皮细胞损伤所致。关贵文等[12]研究提示，胆管上皮细胞来源肝实质细胞的代偿性增生所致病毒受体ACE2在肝组织中的表达上调，可能是SARS-COV-2感染肝细胞造成肝组织损伤的可能机制。本临床资料显示，代表胆管损伤的标志物GGT、ALP升高比例分别为22.6%(37/164)和4.3%(7/164)，所以考虑存在SARS-CoV-2感染直接损伤肝脏胆管上皮细胞的可能。但ALT、AST出现异常患者分别为26.2%(43/164)和29.9%(49/164)，因此我们需要进一步再考虑其他因素，NCP主要表现之一是发热，我们的研究显示，79.9%(131/164)患者入院前或者入院时有发热症状，因此许多患者存在使用退热药物的病史，这类药物大多含有对乙酰氨基酚和布洛芬，还有患者使用抗生素和抗病毒药物等治疗，均有可能造成患者肝功能受损伤，因此药物性肝损伤可能是NCP肝功能异常的重要原因之一。我们的研究显示，ICU组AST异常比例高于非ICU组(54.2%vs25.7%)，差异有统计学意义，另外，我们需要考虑患者由于全身炎症反应、多器官功能障碍所致的继发性肝损伤，例如NCP患者重症和危重症患者多存在呼吸窘迫综合征，低氧内环境导致患者全身重要器官在缺氧状态下工作，从而出现受损，而在部分重症、危重症患者中，病毒感染激活了机体免疫细胞，造成免疫细胞的过度聚集，促炎细胞因子中的肿瘤坏死因子(TNF)、白介素-18(IL-18)等大量释放，形成“炎症风暴”，引起肺部、肝脏、心肌、肾脏等多器官损伤[4]。因此，NCP患者出现肝功能异常，尤其AST升高情况下，提示患者病情恶化加重的可能。杨玲团队[13]在探讨NCP相关肝损伤病因分析时，认为需要考虑药物、全身炎症反应、呼吸窘迫综合征所致的低氧、多器官功能障碍等非病毒因素导致的继发性肝损伤。有研究[14]提示，重症COVID-19、慢性肝病和基线乳酸脱氢酶(LDH)升高是早期肝脏生化学异常的独立危险因素。

综上所述，NCP患者肝功能异常者比例高，主要表现为ALB降低、转氨酶升高；ICU患者入院时肝功能异常者(不包括ALB)比例较非ICU患者高。肝功能异常原因考虑可能与SARS-CoV-2、药物、全身炎症反应、低氧血症等有关。