甘草酸二铵治疗新型冠状病毒肺炎合并肝功能异常患者的临床观察

李 璐， 李 爽， 陈 煜

首都医科大学附属北京佑安医院 1.肝病中心四科； 2.肝衰竭与人工肝治疗研究北京市重点实验室；3.血液透析室，北京 100069

新型冠状病毒肺炎(COVID-19)是由具有高传染性的SARS-CoV-2引起的疾病[1]，现已成为危害全球人民健康、社会和经济发展最严重的公共卫生问题。该病虽以非典型性肺炎为突出表现, 但部分患者可出现肝功能异常，提示该病可合并肝损伤[2-4]。尽管目前对导致其发生的机制仍存在争议，但无论是由于病毒本身导致的肝损伤，还是在抗病毒治疗中所出现的药物性肝损伤，或是炎性细胞因子风暴引起的肝损伤，均需要针对患者尽早进行合理的保肝、抗炎治疗。甘草酸制剂是临床常用的保肝药物，毒副作用小，具有非特异性抗炎、抗渗及抑制病毒复制等多种作用。甘草酸二铵是中药甘草有效成分的第三代提取物，是甘草中含量最高的皂苷类成分，是甘草发挥作用的主要有效成分之一[5-6]。因此，甘草酸二铵在治疗COVID-19合并肝损伤患者中，不仅可以快速地保肝、降酶，还可在抗炎及抑制病毒方面发挥重要的作用。但目前国内外对此相关研究较少。基于此，本文采用回顾性研究方法，探讨甘草酸二铵在COVID-19合并肝功能异常患者治疗中的价值，为临床治疗及抗击COVID-19疫情提供依据及参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性纳入2020年1月21日至2020年5月18日于首都医科大学附属北京佑安医院住院的COVID合并肝功能异常的患者，且上述患者在住院期间因肝功能异常曾使用单药保肝治疗。纳入标准：(1)COVID患者的诊断标准符合我国《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第五版)》[7]；(2)年龄≥18岁；(3)肝功能异常的诊断标准：① 男性：丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase, ALT)>50 U/L，天冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase, AST)>40 U/L，总胆红素(total bilirubin, TBIL)>17.1 μmol/L；② 女性：ALT>40 U/L，AST>35 U/L，TBIL>17.1 μmol/L；(4)经过首都医科大学附属北京佑安医院伦理委员会的审批，所有入组患者均知情并同意纳入此项回顾性研究，伦理编号：No.2020-022；(5)入组患者因肝功能异常，在住院期间单独使用甘草酸二铵保肝治疗，或单独使用其他保肝药物(如：水飞蓟宾葡甲胺片、双环醇等)。排除标准：(1)年龄<18岁；(2)伴有间质性肺炎或其他基础肺部疾病的患者；(3)伴有免疫系统疾病、严重心脏疾病的患者；(4)伴有高血压、严重电解质紊乱等甘草酸二铵使用禁忌证的患者；(5)对甘草酸二铵及其他保肝药过敏的患者；(6)孕妇及哺乳期妇女。

1.2 研究方法两组患者在住院期间均按照《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第五版)》进行治疗：加强支持治疗，维持水、电解质平衡，维持内环境稳定，给予适当氧疗。抗病毒治疗：予中药汤剂或莲花清瘟颗粒进行抗病毒治疗。观察组患者在一般治疗的基础上，加用甘草酸二铵肠溶胶囊口服保肝治疗(正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字 H20040628，50 mg/粒，150 mg/次，3次/d)。对照组患者在一般治疗的基础上，使用其他保肝药物治疗，均为单药保肝治疗。

1.3 观察项目观察每组患者治疗前与治疗后10 d的血常规、肝功能、INR、C-反应蛋白(CRP)等指标的变化。同时对比观察两组患者在保肝治疗后3 d、7 d及10 d内肝功能、INR好转幅度，CRP下降幅度及淋巴细胞增长幅度的变化。

1.4 统计学方法采用SPSS 24.0软件对数据进行统计分析，根据数据特点以均数±标准差、中位数(四分位数间距)以及百分比形式列出。符合正态分布的计量数据，组内比较采用配对样本t检验，组间比较采用独立样本t检验。非正态分布的计量数据，组内比较采用配对样本比较的Wilcoxon秩和检验，组间比较采用独立样本Mann-WhitneyU秩和检验。计数资料率的比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的一般情况根据纳入及排除标准，自2020年1月21日至2020年5月18日，共有45例患者纳入此项研究。其中使用甘草酸二铵的观察组患者24例，对照组患者21例。观察组患者中男12例，女12例，年龄(57.13±19.38)岁，其中普通型COVID-19患者19例，重型COVID-19患者5例。对照组患者中男9例，女12例，年龄(61.43±11.98)岁，其中普通型COVID-19患者14例，重型COVID-19患者7例。两组患者的年龄、性别及基线的肝功能、血常规、CRP、INR及临床分型比较，差异无统计学意义(P>0.05)(见表1)。

表1 甘草酸观察组与对照组一般资料及基线比较Tab 1 Comparison of general information and baselin between the two groups

2.2 两组患者保肝治疗前治疗后10 d的肝功能、血常规、凝血INR及CRP的变化观察组患者使用甘草酸二铵治疗后10 d，肝功能较用药前明显好转，ALT、AST均明显下降，且白蛋白较前升高(P>0.05)；INR及CRP也明显下降(P<0.05)；血常规中淋巴细胞计数较用药前升高(P<0.05)。对照组患者在应用药治疗后10 d，肝功能也较治疗前明显好转，差异有统计学意义(P<0.05),且INR及CRP也明显下降(P<0.05)；淋巴细胞计数较治疗前升高(P<0.05)(见表2)。

表2 每组患者治疗前后10 d各项指标变化情况Tab 2 Changes of indicators before the treatment and 10 days after treatment in two groups

2.3 两组患者治疗后3 d、7 d及10 d的各指标变化幅度比较观察组患者在治疗后10 d，淋巴细胞计数升高幅度及CRP下降幅度明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。此外，对照组治疗后3 d、7 d及10 d TBIL下降幅度明显高于观察组(P<0.05)，但两组患者治疗前后TBIL水平均在正常范围内(见表3)。

3 讨论

现已证实，SARS-CoV-2感染引起的急性呼吸道传染病，其核酸序列与SARS-CoV病毒有79.5%相似性[8]。同SARS-CoV病毒感染一样，COVID患者可出现肝功能异常。目前认为，COVID合并肝损伤出现的原因可能有病毒的直接作用[9]、炎性细胞因子风暴[10]、药物性肝损伤[11]、低氧性肝损伤[12]、免疫功能障碍[12]等。而甘草酸制剂是临床常用的保肝、抗炎药物，具有多种药理作用[13-16]。如：(1)通过抗炎机理而发挥作用， 目前认为其抗炎机理与抑制前列腺素(PGs)等介质的作用有关。(2)免疫调节类固醇样作用, 由于甘草酸在结构上与糖皮质激素相似，对肝脏内的类固醇激素代谢酶(A5-8-还原酶)有强亲和力，抑制可的松和醛固酮在肝内的灭活，从而减缓类固醇的代谢速度，发挥其类固醇样作用。甘草酸制剂除有糖皮质激素样作用外，还可以直接抑制补体活化，降低循环免疫复合物水平。甘草酸制剂还对透明质酸的活性和由免疫刺激所诱导的组胺释放有抑制作用。(3)甘草酸是一种有效的生物应答修饰剂，其免疫调节作用可能是通过消除抑制性巨噬细胞的活性；消除抑制性T细胞活性；与白介素-2、干扰素协同自然杀伤细胞活性增强,使免疫细胞的生物学效应放大,从而调节抗体产生细胞活性。在2003年抗击非典期间，《Lancet》有1篇文章[17]提出，1 000 mg/L的甘草酸制剂可有效抑制Vero细胞中SARS冠状病毒的复制，减少培养液中病毒抗原的表达，浓度为4 000 mg/L时便可完全抑制病毒的复制，因此认为甘草酸制剂有抑制冠状病毒复制的作用。北京大学第一医院陆海英等[18]也对73例SARS患者(其中37例患者应用复方甘草酸苷治疗)的临床资料进行回顾性分析，发现甘草酸制剂可改善SARS患者干咳、胸闷、气短等症状，且有明显的保肝、降酶作用。且复方甘草酸苷组激素最大剂量小于对照组，抗体阳性时间、激素减量时间及住院天数也少于对照组；而两组抗体的滴度差异不大；且复方甘草酸苷对患者白细胞、血糖及电解质无影响。甘草酸二铵是甘草发挥作用的主要有效成分之一[5-6]，可能在治疗COVID-19合并肝损伤患者中发挥非特异性抗炎、保肝及降酶的作用。

表3 两组患者治疗后3 d、7 d及10 d指标变化幅度比较Tab 3 Comparison of the change rang of each index in 3 days, 7 days and 10 days after treatment between the two groups

相关研究表明[3,11]，COVID-19合并肝功能异常患者主要表现为转氨酶的轻度升高，ALT往往低于正常检测上限的3倍，这与我们前期对我院COVID-19合并肝功能异常患者进行的研究及分析结果相一致。COVID-19患者的肝损伤程度较轻，这可能与大部分患者为普通型和轻型有关，重型及危重型患者数量较少。由于COVID-19合并肝功能异常的患者肝损伤程度较轻，因此，本研究中观察组使用甘草酸二铵及对照组使用其他保肝药治疗前与治疗后10 d对比，肝功能均得到明显改善，INR及CRP明显下降，血常规中淋巴细胞计数增多。

此外，根据我们前期研究结果，认为COVID-19患者出现肝损伤的发生原因与疾病进程中的病情加重相关。而淋巴细胞计数的降低和CRP的升高是提示病情加重的重要指标。近期研究表明，有63%～70.3%的SARS-CoV-2感染的患者有淋巴细胞计数的减少，且低淋巴细胞计数与病情严重程度和死亡有关[3,19]。CRP是肝脏组织产生的一种急性期蛋白，可在炎性反应中升高[20-21]。最近的一项研究显示[22]，CRP与COVID-19的疾病进展有关，提示CRP可能是COVID-19患者病情加重的血清标志物。因此，我们进一步对比了观察组及对照组患者在用药后3 d、7 d及10 d各项指标增长幅度,结果发现，使用甘草酸二铵的观察组患者在用药后10 d，淋巴细胞计数的增长幅度及CRP的下降幅度均高于对照组，差异有统计学意义。因此，研究提示甘草酸二铵可有效减缓疾病进展，在治疗COVID-19合并肝功能异常患者中，具有非特异性抗炎、保肝及降酶的作用。

综上所述，在SARS-CoV-2诊疗方案的基础上加用甘草酸二铵治疗COVID-19合并肝功能异常患者，可有效抑制机体的炎症反应，还可保肝、降酶，且安全性高，为临床治疗提供有效依据。