超分子水杨酸联合米诺环素治疗玫瑰痤疮疗效观察

周星 姚新宇 栗玉珍

[摘要]目的：評价外用30%水杨酸联合米诺环素对丘疹脓疱型玫瑰痤疮的疗效。方法：选择35例诊断为丘疹脓疱型玫瑰痤疮的患者，随机选取半侧面部作为试验侧，在口服米诺环素（100mg，1次/d）基础上，试验侧外用30%超分子水杨酸治疗，每2周治疗1次，共3次，并联合使用保湿剂（2次/d）;另一侧作为对照侧，在口服米诺环素的基础上使用保湿剂，2次/d。在治疗前及最后一次治疗后2周进行随访，通过炎症性皮损计数、临床医师红斑评估量表及MX18测定的皮肤红斑指数E值来判断皮肤炎症程度。通过测定皮肤角质层含水量、经皮失水量等皮肤屏障相关指标观察水杨酸对表皮通透性的影响。结果：共纳入患者35例，其中30例完成了试验，试验侧整体疗效优于对照侧，与对照侧比较能更早地改善丘疹脓疱及红斑，4周治疗结束后，试验侧红斑程度评分、红斑E值及TEWL改善优于对照侧，差异有统计学意义（P<0.05）;治疗4周后，试验侧与对照侧角质层含水量较治疗前差异无统计学意义（P>0.05）。结论：30%超分子水杨酸联合米诺环素治疗玫瑰痤疮，能够最大程度地减轻患者慢性炎症反应，有助于丘疹脓疱及红斑改善，同时在治疗早期阶段可促进皮肤屏障功能的修复。

[关键词]水杨酸;玫瑰痤疮;皮肤屏障;炎症;疗效

[中图分类号]R758.73+4    [文献标志码]A    [文章编号]1008-6455（2020）09-0014-04

Clinical Efficacy of Supramolecular Salicylic Acid Combined with Minocycline in the Treatment of Rosacea

ZHOU Xing1， YAO Xin-yu2， LI Yu-zhen3

[1.Department of Dermatology， Beijing No.6 Hospital，Beijing 100007，China; 2.Department of Dermatology （and Vennerology），Peking University First Hospital， Beijing Key Laboratory of Molecular Diagnosis on Dermatoses， National Clinical Research Center for Skin and Immune Disease，Beijing 100034，China; 3.Department of Dermatology，the 2nd Affiliated of Harbin Medical University， Harbin 150001，Heilongjiang，China]

Abstract： Objective The trail was designed as a split-face study to investigate the efficacy and safety of combined application of 30% salicylic acid and minocycline in papulopustular rosacea patients. Methods Thirty-five patients diagnosed as papulopustular rosacea were enrolled to this study. All the patients were instructed to take oral minocycline 100mg per day， combined with the medical moisturizing cream， twice per day. 30% salicylic acid was applied to the randomly allocated half-side of face （E-side） for three times at 2 weeks interval. The other side was noted as C-side. According to the number of inflammatory lesions， the subjective assessment of erythema severity by investigator and E value measured by MX18， we can evaluate the degree of inflammation. The water content of stratum corneum and the transepidermal water loss（TEWL） were measured to assess the barrier function. Results 30 of 35 subjects had completed this study. The overall curative effect on salicylic acid treatment side（E-side） is superior to control side（C-side）. Remarkable differences of the erythema E index， clinical erythema assessment scores， the water content of the treatment side were observed by the end of the therapy between E-side and C-side（P<0.05）， the TWEL on treatment side were better improved than those on the control side， but without significant differences（P>0.05）. Conclusion This study investigated that 100mg minocycline per day combined with 30% salicylic acid can minimize inflammation in rosacea patients and help facilitate the reduction of erythema， papules and pustules. Three-times at 2 weeks interval treatment with 30%salicylic acid can also improve skin barrier at early course of treatment.

Key words： supramolecular salicylic acid; rosacea; skin barrier function; inflammation;efficacy

玫瑰痤疮是一种慢性、炎症性皮肤病，目前全球发病率约5.5%，女性多于男性。由于玫瑰痤疮反复发作，并出现损容性面部外观，常常会引起患者出现抑郁、焦虑、社交障碍等问题，并严重影响患者生活质量[1]。玫瑰痤疮发病机制尚不明确，可能与以下因素有关：皮肤屏障功能障碍、微生物感染、遗传因素、免疫应答异常、神经免疫相互作用及神经血管调节功能异常等[2]。本研究采用超分子水杨酸联合盐酸米诺环素对玫瑰痤疮的疗效展开研究，现报道如下。

1  资料和方法

1.1 一般资料：选取2018年2月-2019年6月在笔者医院治疗的35例确诊为丘疹脓疱型玫瑰痤疮患者，入选者均签署知情同意书，其中男3例，女32例，年龄20～45岁，平均（35.32±5.21）岁，病程2个月～3年，平均（8.51±3.63）个月。

1.2 纳入及排除标准：纳入标准：①根据美国玫瑰痤疮协会专家委员会提出的玫瑰痤疮临床分型标准，符合丘疹脓疱期玫瑰痤疮诊断标准;②同意进行半侧脸对照试验者，年龄18～60岁;③患者本人签署知情同意书。排除标准：①对研究制剂中成分过敏者;②孕妇及哺乳期妇女以及在试验期间备孕者;③面部合并感染性、炎症性、肿瘤性疾病者;④近3个月正在接受药物或物理治疗者;⑤依从性差不能及时复诊者。本研究通过笔者医院医学伦理委员会批准。

1.3 治疗方法：采取随机面部自身左右对照的方法。①试验期间，每例患者均接受盐酸米诺环素胶囊治疗，每日口服100mg至研究结束，面部外用维生素E乳作为基础治疗，每日2次，至研究结束，共4周;②每晚睡前清洁面部后，试验侧外用2%水杨酸凝胶型面膜，每次用量约2g，根据耐受程度保持5～10min后清水洗去。每2周治疗1次，共治疗3次，来门诊接受治疗。自行清洁面部，试验侧外用30%超分子水杨酸试剂，每次取1g水杨酸试剂，均匀涂于面部丘疹脓疱处（眼周、唇周、鼻唇沟等部位使用凡士林软膏做保护），开始计时，同时轻柔划圈按摩，停留10min后清水冲洗试剂，如患者治疗过程中出现不耐受或白霜反应，立即清水冲洗。之后给予冰袋冷敷10min。患者于入组第0周及第8周进行随访。

1.4 观察指标

1.4.1 主观评测：①面部炎症皮损计数：以鼻正中线为界，分别计数左右两侧面部红色炎症性丘疹及脓疱数目;②面部红斑主观评价：采用临床医师红斑评估量表（CEA）对左右侧面部红斑程度进行评分[3]。

1.4.2 无创皮肤检测：①红斑处血红素测定：用Mexameter MX18皮膚黑素和血红素测试仪（德国Courage+Khazaka Electronic GmbH公司）测量左右两侧面部红斑皮损区皮肤红斑指数E值，相同部位测量5次，取平均值;②角质层含水量：用Corneometer CM825 皮肤水分测试仪（德国Courage+Khazaka Electronic GmbH公司）测量面部对称区域角质层含水量，相同位置测量3次，取平均值;③经皮失水量：用Corneometer CM825 皮肤水分测试仪（德国Courage+Khazaka Electronic GmbH公司）测量面部对称区域经皮失水量（TEWL），相同位置测量5次，取平均值。

1.5 安全性评价：由同一研究者询问患者在产品使用过程中是否出现疼痛、瘙痒、烧灼等症状，客观评价治疗时红斑、肿胀症状，并记录严重程度。每次随访时询问患者研究期间是否出现不适，如脱屑、紧绷、刺痛、瘙痒、烧灼、肿胀、结痂、色素沉着等，记录所有不良反应。

1.6 统计学分析：采用20.0软件进行数据分析，计量资料符合正态分布用（x?±s）表示，非正态分布用四分位数表示，计数和登记资料用例数、百分数表示。试验侧及对照侧使用前后各指标的改变程度记为Δ，同一测试指标Δ之间两两比较采用Mann-Whitney U检验。定义所有检验均为当P<0.05时差异有统计学意义。

1.7 疗效判定标准[4]：疗效评估根据患者面部红斑、丘疹、脓疱情况进行评分，皮损面积为上述各项积分之和。痊愈：疗效指数为100%;显效：疗效指数75%～99%;好转：疗效指数50%～74%;无效：疗效指数<50%（包括皮损改善或皮损加重）。疗效指数=治疗前后积分差值/治疗前皮损积分×100%。有效率=（痊愈+显效）例数/总例数×100%。

2  结果

2.1 患者基本情况：入选35例丘疹脓疱型玫瑰痤疮患者，共30例完成所有随访，其中2例因故不能随访，3例因不能坚持口服药物而失访。

2.2 临床疗效比较：对照侧总有效率为63.33%，试验侧总有效率为83.33%，经χ2检验，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。典型病例治疗前后见图1～3。

2.3 面部两侧炎症性皮损计数比较：2周时，试验侧与对照侧炎症性皮损数目均较基线有所下降，其中试验侧下降程度更明显，差异具有统计学意义（P<0.05）;4周时，两侧炎症性皮损数目均较基线明显下降，两侧下降程度比较，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.4 红斑指数E值比较：2周时，试验侧与对照侧红斑指数E值较基线有所下降，其中试验侧比对照组下降程度更明显，但差异无统计学意义（P>0.05）;4周时，试验侧与对照侧炎症性皮损数目均进一步下降，与基线水平相比，试验侧较对照侧下降程度更明显，差异有统计学意义（P<0.05）。

2.5 临床医师红斑评估量表评分比较：2周时，实验侧与对照侧红斑评分均有所下降，其中，试验侧红斑评分下降程度较对照侧更明显，差异无统计学意义（P>0.05）;4周时，试验侧与对照侧红斑评分均进一步下降，与基线水平相比，试验侧较对照侧下降程度更明显，差异有统计学意义（P<0.05）。

2.6 角质层含水量比较：2周时，试验侧与对照侧角质层含水量均较基线有所升高，其中试验侧升高程度更明显，差异具有统计学意义（P<0.05）;4周时，试验侧与对照侧角质层含水量均较基线进一步升高，试验侧与对照侧下降程度比较，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。

2.7 经皮失水量比较：2周时，试验侧与对照侧经皮失水量较基线均有下降，其中试验侧下降更明显，两侧下降程度差异无统计学意义（P>0.05）;4周时，实验侧与对照侧经皮失水量进一步下降，其中，试验侧较基线水平下降更明显，但两侧下降程度差異无统计学意义（P>0.05），见表4。

2.8 安全性评价：30例患者完成随访，外用2%水杨酸面膜均未出现疼痛、瘙痒、烧灼等不耐受反应，其中1例患者在第1次外用30%水杨酸换肤时出现烧灼刺痛感，立即停用，采用冷喷15min后，患者自诉烧灼刺痛感可缓解，在第2次换肤时未出现不适症状，换肤治疗后有2例患者诉出现面部干燥脱屑，加强外用护肤霜后，1周后可缓解，未出现刺痛、瘙痒、烧灼、肿胀、结痂及色素沉着等不良反应。

3  讨论

玫瑰痤疮是一种慢性复发性炎症性皮肤病，临床主要表现为面中部阵发性潮红、持久性红斑、口周或鼻部毛细血管扩张、丘疹、脓疱及增生肥厚等[5-6]。临床可分为四种类型：红斑毛细血管扩张型（Ⅰ型）、丘疹脓疱型（Ⅱ型）、肥大增生型（Ⅲ型）、眼型（Ⅳ型）[7-8]。目前玫瑰痤疮的治疗主要针对玫瑰痤疮发病的各环节：抗蠕形螨、抗炎、抗血管生成及增生等方面进行治疗[9]。临床一般采用抗生素及维甲酸类药物，同时配合激光治疗。由于口服抗生素易导致耐药性的增加，而口服维甲酸类药物更是容易对患者产生很多不良反应，因此探索一种安全可靠、不良反应较少的治疗方法十分必要。

水杨酸是一种天然活性成分，具有脂溶性，存在于许多植物中，已被临床广泛应用于痤疮、皮肤光老化等炎症性皮肤病的治疗[10]。新型超分子水杨酸，采用超分子化技术，将水杨酸活性成分稳定溶解于水中，同时具有缓释作用，一定程度上降低了对皮肤的刺激，提高了局部使用的耐受性和安全性[11]。同时超分子水杨酸具有亲脂性、双向角质调理作用以及杀菌等作用，能更好深入皮脂腺，有效抑制粉刺形成，起到抗炎作用[12]。

本研究显示30例患者中单纯口服米诺环素治疗4周后的有效率为63.33%，采用米诺环素联合30%水杨酸治疗4周后有效率达83.33%，试验组治疗效果明显优于对照组，因此将两者联合治疗丘疹脓疱型玫瑰痤疮弥补了单独使用超分子水杨酸起效慢和口服抗生素副作用较多问题。

玫瑰痤疮患者存在表皮屏障功能受损，可出现pH值和经皮失水量升高，表皮含水量降低[13]，低浓度水杨酸具有改善皮肤屏障功能、抗炎、止痛等作用，对玫瑰痤疮具有一定的治疗效果[14]。研究发现[15]与正常对照组比较，丘疹脓疱型玫瑰痤疮患者面中部经表皮水分丢失增加，且乳酸反应刺激实验呈高反应性。

本研究发现，通过30%水杨酸化学换肤术联合2%超分子水杨酸治疗，玫瑰痤疮患者试验侧较对照侧皮肤角质层含水量明显增加，经皮失水量降低，进而表明玫瑰痤疮患者皮肤屏障功能较对照侧有一定程度改善。水杨酸化学剥脱术还可增加角质层水合作用，提高皮肤完整性，从而进一步促进皮肤屏障修复。已有研究发现[16]，采用30%水杨酸化学换肤术，能够有效改善玫瑰痤疮患者面部炎症性皮损，减少丘疹及脓疱的数量，这与本研究结果一致。既往研究发现，30%水杨酸不仅能够去除含有不成熟的角质套膜（CE）的角质层，同时还能刺激表皮基底层成熟，促进角质层成熟，提高角质层的完整性[17]。

蠕形螨及局部反复感染被认为是玫瑰痤疮发病的危险因素之一，尤其是在丘疹脓疱型的发病中起着重要作用[18]。水杨酸具有广谱杀菌作用，低浓度水杨酸时对细菌、真菌等均具有抑制作用，MV.Carranza等认为水杨酸还可促进蠕形螨的消除[19]。玫瑰痤疮患者中TLR2表达上调，一方面可促进KLK-5表达上调，另一方面还可作用于核因子κB（Nuclear factor-kappa B， NF-κB）及其下游信号通路，参与玫瑰痤疮炎症反应[20]。水杨酸可通过抑制前列腺素合成，同时抑制NF-κB、AP-1等因子的作用，从而达到改善玫瑰痤疮患者皮肤炎症的作用[21]。

综上所述，采用外用30%超分子水杨酸联合盐酸米诺环素（100mg/d）治疗丘疹脓疱型玫瑰痤疮疗效明显优于单独使用米诺环素治疗，是一种起效快、效果好、不良反应相对轻微、患者满意度高的治疗方案，值得临床推广。

[参考文献]

[1]Foton FMN，DeMaertelaer V.Rosacea and demodicosis：little-known diagnostic signs and symptoms[J].Acta Derm Venereol，2019，99（1）：47-52.

[2]王莲，张自辉，蒋献.玫瑰痤疮发病机制的研究进展[J].实用皮肤病学杂志，2019，12（3）：171-174.

[3]Two AM，Wu W，Gallo RL，et al.Rosacea：part I.Introduction， categorization， histology， pathogenesis， and risk factors[J].J Am Acad Dermatol，2015，72（5）：749-760.

[4]Del Rosso JQ，Schlessinger J，Werschler P.Comparison of anti-inflammatory dose doxycycline versus doxycycline 100mg in the treatment of roacea[J].J Drugs Dermatol，2008，7（6）：573-576.

[5]Gallo RL，Granstein RD，Kang S，et al.Standard classification and pathophysiology of rosacea：The 2017 update by the national rosacea society expert committee[J].J Am Acad Dermatol，2018，78（1）：148-155.

[6]张嘉文，刘子菁，王小燕，等.玫瑰痤瘡的光电治疗研究进展[J].中国美容医学，2019，28（5）：159-162.

[7]Rivero AL，Whitfeld M.An update on the treatment of rosacea[J].Aust Prescr，2018，41（1）：20-24.

[8]Wang YA，James WD.Update on rosacea classification and its controversies[J].Cutis，2019，104（1）：70-73.

[9]王莲，张自辉，蒋献.玫瑰痤疮发病机制的研究进展[J].实用皮肤病学杂志，2019，12（3）：171-174.

[10]单偶奇，田慧敏，尤艳.超分子水杨酸在医学美容中的应用与展望[J].中国美容医学，2019，28（3）：171-173.

[11]韩靖，李海燕，高艳青，等.30%新型超分子水杨酸治疗轻中度痤疮的疗效观察和护理[J].北京医学，2017，39（12）：1301-1302.

[12]Arif T.Salicylic acid as a peeling agent： a comprehensive review[J]. Clin Cosmet Investing Dermatol，2015，8：455-461.

[13]Medgyesi B，Dajnoki Z，Beke G，et al.Rosacea is characterized by a profoundly diminished skin barrier[J].J Invest Dermatol，DOI：https：//doi.org/10.1016/j.jid.2020.02.025.

[14]戴鲡瑶.水杨酸对皮肤屏障功能的影响及临床应用的研究[D].大连：大连医科大学，2013.

[15]曹雅晶，仲少敏，苑辰，等.外用水杨酸在玫瑰痤疮治疗中的应用效果研究[J]. 中国美容医学，2019，28（4）：31-35.

[16]Tosti A，Padova MPD，Venturo N，et al. Salicylic acid peeling in the treatment of rosacea[J].J Am Acad Dermatol，2004，50（3）：72.

[17]Dainichi T，Ueda S，Furue M，et al.By the grace of peeling： the brace function of the stratum corneum in the protection from photo-induced keratinocyte carcinogenesis[J].Arch Dermatol Res，2008，300（Suppl 1）：S31-S38.

[18]Aktas Karabay E，Aksu Cerman A.Demodex folliculorum infestations in common facial dermatoses： acne vulgaris， seborrheic dermatitis[J].An Bras Dermatol，2020，95（2）：187-193.

[19]候鹏，蔡美丽，张改君.超分子水杨酸联合胶原贴敷料治疗玫瑰痤疮临床观察[J].中国医疗美容，2018，8（5）：39-43.

[20]Melnik BC.Rosacea：the blessing of the celts-an approach to pathogenesis through translation research[J].Acta Derm Venereol， 2016，96（2）：147-156.

[21]Lu L，Liu H，Peng J，et al.Reugulation of the key mediators in inflammation and atherosclerosis by aspirin in the human macrophages[J]. Lipids Health Dis，2010，9：16.

[收稿日期]2020-04-13

本文引用格式：周星，姚新宇，栗玉珍.超分子水杨酸联合米诺环素治疗玫瑰痤疮疗效观察[J].中国美容医学，2020，29（9）：14-17.