谷氨酰胺在重度烧伤中的应用研究进展

段海娥，王 驰，白瑞雪，杨跃辉

中国医科大学附属盛京医院药学部，沈阳110004

烧伤是造成重大死亡率和发病率的原因。严重烧伤是一种几乎影响到每个器官系统的伤害，导致严重的并发症甚至死亡。烧伤死亡的常见原因是脓毒症、感染和多器官衰竭。烧伤会触发机体产生严重的应激反应、全身炎症反应、持续的高代谢和高分解代谢状态，并伴有继发性肌肉减少、多器官功能障碍、败血症，增加死亡风险，而热损伤后的热量不足、负氮平衡又与不良的临床结果相关[1]。因此，营养治疗已经成为烧伤治疗的重要组成部分。其中，谷氨酰胺由于其独特的作用机制引起广泛关注。

谷氨酰胺是一种药理营养素，在保护肠黏膜屏障功能、防止肠源性感染、酸碱平衡调节和抗应激反应等方面均具有重要意义。一方面，烧伤后谷氨酰胺迅速从血清和肌肉中消耗掉[2]。而研究证实，重症患者血浆谷氨酰胺浓度过低与免疫功能下降[3]及死亡率增加有关[4]，另一方面，谷氨酰胺浓度过高也与较差的临床结局有关[4]。研究证实，补充谷氨酰胺有利于烧伤患者的预后[5]。对烧伤患者的小型研究发现，补充谷氨酰胺可降低感染发生率、死亡率和缩短住院时间[2，6-9]。近几年的一些荟萃分析也支持补充谷氨酰胺对重症烧伤患者有益[10，11]。

1 谷氨酰胺的作用机制

谷氨酰胺是体内最丰富的非必需游离氨基酸，在正常生理状态下，骨骼肌可以合成足够的谷氨酰胺，是一种非必需氨基酸。谷氨酰胺在分解代谢疾病和应激状态下，由于合成减少及需要量增加而成为条件必需氨基酸[12]。谷氨酰胺作用的分子机制包括：保护应激状态下的组织代谢功能，减弱胰岛素抵抗，保持肌肉质量；减弱肠屏障功能障碍；抗炎和免疫调节作用；对其他器官的保护功能[13]。

1.1 保护应激状态下的组织代谢功能

烧伤引发机体代谢状态改变在经历短暂的衰退期后，机体呈现高代谢状态，该状态自伤后2～3 d 开始可持续数周甚至数月。这一阶段的特征是代谢持续增加，分解代谢增强，体温升高，氧气和葡萄糖消耗增多，二氧化碳生成及葡萄糖生成增加，蛋白质及脂肪分解加剧和无效的底物循环[14]。烧伤后随着血糖水平应激性升高，胰岛素释放量是平时的两倍[15]，而血糖水平持续升高，胰岛素抵抗持续性进展[16]。在脂肪代谢方面，烧伤后脂肪分解大量增加，游离脂肪酸和甘油三酯水平升高[17]，游离脂肪酸的增加又导致胰岛素刺激的葡萄糖摄取减少[18]，葡萄糖转运被抑制，从而诱导胰岛素抵抗[19]。在蛋白质代谢方面，烧伤后来自骨骼肌的蛋白质/氨基酸是烧伤病人的主要能量来源，这导致肌肉蛋白大量消耗，没有或只有少量代偿性增加的肌肉蛋白合成，导致其肌肉量减少[14]，并且由于骨骼肌负责70%～80%的胰岛素刺激的葡萄糖摄取，肌肉量的减少也会导致烧伤后持久的胰岛素抵抗[20]。谷氨酰胺可以提高胰岛素敏感性，改善胰岛素抵抗，同时还可以增加蛋白质合成，从而减少肌肉萎缩，保持肌肉质量[21，22]。

1.2 维持肠屏障功能

严重烧伤引起的应激反应，导致肠黏膜通透性增加，细菌和毒素移位，严重者甚至会引发肠源性感染，并进一步导致多器官功能衰竭[23]。谷氨酰胺是肠上皮细胞的主要能量来源，对肠上皮细胞的能量合成很重要，并且在维持肠黏膜完整性方面起着关键作用[24]。在实验研究中发现，提供谷氨酰胺可以改善组织灌注，增加肠上皮细胞的能量生成，减少内质网应激，增加粘蛋白和肠三叶因子的合成[25]。严重烧伤后，添加谷氨酰胺有助于减少集合淋巴小结内细胞凋亡[26]。谷氨酰胺可以通过抑制烧伤应激产生的过度的炎症反应，减少肠道损伤，维护着肠屏障功能[27]。

1.3 抗炎及免疫调节作用

严重烧伤可导致免疫抑制，而免疫抑制与中枢和外周免疫系统淋巴细胞凋亡的增加密切相关[28]。实验数据显示，烧伤后补充谷氨酰胺可提高严重烧伤大鼠血浆和组织谷氨酰胺浓度，上调热休克蛋白90 的表达，同时减轻淋巴器官和淋巴细胞的凋亡，增强免疫功能，提高生存率[29]。

1.4 器官保护功能

烟雾吸入伤害是火灾致死的主要原因[30]。谷氨酰胺可以保护大鼠免受烟雾诱导的肺损伤，其机制包括谷氨酰胺能减轻肺组织病理学改变，改善肺氧合，减轻肺水肿。谷氨酰胺可减轻烟雾诱导的过量胶原沉积和肺部炎症反应，进一步抑制NF-κB 的活性，增强肺组织中热休克蛋白的表达[31]。

严重烧伤后，局部心肌血流明显减少，心肌ATP 合成也明显下降[32]。心肌细胞缺血/缺氧及能量代谢不足可导致心肌功能障碍，而谷氨酰胺治疗可减少与缺血/再灌注损伤有关的心肌损伤，补充谷氨酰胺可以改善能量代谢，促进心肌细胞中ATP 和谷胱甘肽的合成，从而保护烧伤后心肌的结构和功能[33]。

2 谷氨酰胺应用的循证医学证据

对于重症患者，谷氨酰胺曾经被作为条件必需氨基酸推荐应用。但是2013 年后的一些随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）研究和荟萃分析显示，谷氨酰胺与重症患者不良结局可能有关，提示在危重患者中常规补充谷氨酰胺可能产生有害影响，不推荐谷氨酰胺用于所有ICU 患者[34-36]。有荟萃分析显示，通过胃肠外途径补充谷氨酰胺给药降低ICU 患者的死亡率，改善ICU 患者的预后[37]，提示通过胃肠外营养途径给予谷氨酰胺是安全的[38]。

对于重度烧伤患者，一些单中心小型RCT 研究显示了谷氨酰胺的益处，如表1 所示，但对谷氨酰胺的剂量、给药途径、治疗时间和适用人群缺乏统一认识。

表1 随机对照试验列表

2001 年Wischmeyer PE 等[2]对26 位严重烧伤(总体表烧伤面积25%～90%)的患者进行RCT 研究，在烧伤重症监护室期间，所有患者采用相同营养处方，同时静脉给予谷氨酰胺与等氮量氨基酸作为对照，谷氨酰胺剂量为0.57 g·kg-1·d-1，结果谷氨酰胺组革兰阴性菌血症较对照组显著降低（8% vs 43%；P＜0.04），血清转铁蛋白（P＜0.01）和前白蛋白（P＜0.04）明显改善，C 反应蛋白明显降低（P＜0.01），平均阳性血培养数、抗生素使用量和死亡率也有所下降，但没有达到统计学意义。这就提示，补充谷氨酰胺能降低整体炎症指标，改善营养状态。

2003 年Garrel D 等[7]的RCT 研究纳入41 例严重烧伤的患者（总体表烧伤面积20%～80%）。患者被随机分配接受大剂量谷氨酰胺（每4 小时4.3 g，每天26 g）与等氮量氨基酸的肠内营养作为对照。研究发现，对照组血液感染较谷氨酰胺组升高3 倍（4.3 vs 1.2；P＜0.05），谷氨酰胺组铜绿假单胞菌检出率降低（0 vs 6；P＜0.05），死亡率下降（0 vs 8；P＜0.01）。提示在成人烧伤患者中，肠内补充谷氨酰胺可减少3 倍的血液感染，可预防铜绿假单胞菌血症，并可能降低死亡率。

2003 年Zhou YP 等[8]的RCT 研究共纳入40 名严重烧伤的患者（总体表烧伤面积在50%～80%，Ⅲ度烧伤面积在20%～40%），随机肠内给予富含谷氨酰胺的肠内营养与等氮量氨基酸的标准肠内制剂作为对照，谷氨酰胺剂量为0.35 g·kg-1·d-1，结果显示，烧伤一天后实验组和对照组血浆谷氨酰胺浓度均降低，约为300 μmol·L-1；对照组血浆谷氨酰胺水平持续偏低[（399±40）μmol·L-1]，而谷氨酰胺组逐渐趋于正常，为[（591±74）μmol·L-1；P=0.048]。谷氨酰胺组较对照组住院时间缩短[（67±4）天vs（73±6）天；P=0.026]，烧伤后30 天的伤口愈合率增加（86%±2% vs 72%±3%；P=0.041），并且谷氨酰胺组总体住院费用降低[（62794±6178）元vs（68996±8620）元；P=0.031]。

2005 年Peng X 等[6]的RCT 研究纳入了48 例重度烧伤患者(总烧伤面积30%～75%，Ⅲ度烧伤面积20%～58%)，治疗组给予0.5 g·kg-1·d-1谷氨酰胺，对照组给予等氮安慰剂，采取口服或管饲途径给药。结果14 天后显示，谷氨酰胺组血浆谷氨酰胺浓度明显高于对照组[（607.8±147.25）mmol·L-1vs（447.63±132.38）mmol·L-1；P＜0.01]；血浆前白蛋白和转铁蛋白明显高于对照组（P＜0.01）；但是总蛋白和白蛋白浓度与对照组比较无明显变化（P＞0.05）。并且谷氨酰胺组住院时间减少[（46.59±12.98）天vs（55.68±17.36）天；P＜0.05]。这表明口服或管饲补充谷氨酰胺颗粒可降低谷氨酰胺耗竭程度，促进蛋白质合成，抑制蛋白质分解，促进愈合和减少住院时间。

2009 年，Pattanshetti VM 等[9]将30 例烧伤患者随机分为实验、对照两组，患者随机通过鼻肠管途径接受包含谷氨酰胺或等氮的不含谷氨酰胺肠内营养，谷氨酰胺剂量为0.5 g·kg-1·d-1，直到烧伤创面完全愈合。记录血液培养阳性率、创面培养阳性率、白细胞总数、住院天数和死亡率。结果表明，与对照组相比，谷氨酰胺组的血培养阳性率（0.20±0.41 vs 0.73±0.96；P=0.065）大大降低，创面培养阳性率显着降低（1.00±1.25 vs 3.53±2.47；P=0.001），住院天数显著减少[（22.73±9.13）天vs（39.73±18.27）天；P=0.003]，创面愈合率较好。这表明成人烧伤患者补充肠内谷氨酰胺可以减轻传染病的发病率并减少住院时间[9]。

近年荟萃分析证明，谷氨酰胺对严重烧伤患者有益，减少感染性并发症（主要是革兰阴性感染）和死亡率[10，11]。2013年，Lin JJ 等[10]在对4 个RCT（n=155）进行荟萃分析后发现，谷氨酰胺可降低革兰阴性菌血症的发病率（OR：0.27，95%CI：0.08～0.92；P=0.04）和医院死亡率（OR：0.13，95%CI：0.03～0.51；P=0.004）。2015 年，Van Zanten AR 等[11]的荟萃分析中由烧伤亚组的数据显示，肠内给予谷氨酰胺可降低死亡率，[2（3.6%）of 56 vs 14（23.7%）of 59]：P=0.010；RR：0.19，95%CI：0.06～0.67；P=0.010，并显著缩短住院时间（WMD：9.16，95%CI：（-15.06）～（-3.26）；P=0.002），显示肠内给予谷氨酰胺对烧伤患者可能有临床益处。目前，Heyland DK 等[39]正在进行肠内谷氨酸可最大限度地减少热损伤的随机试验（RE-ENERGIZE，NCT00985205），这是一个双盲、多中心、大型RCT 试验，将纳入2700 名使用肠内谷氨酰胺（0.5 g·kg-1·d-1）与安慰剂治疗的危重烧伤患者。这项RCT 正在加拿大、美国、欧洲和拉丁美洲的60 多个烧伤治疗中心进行，其主要目标是评估医院的存活率；其次是由革兰阴性杆菌引起的院内菌血症的发生率、ICU 和住院时间，以及烧伤后的生活质量。试验结果预计将于2021 年公布，无论结果为阴性还是阳性，都将对烧伤的治疗产生巨大的指导意义[39]。

3 相关指南推荐

有关烧伤营养支持的指南见表2；未查及其他烧伤营养支持的指南。

表2 烧伤营养相关指南

2019 年欧洲肠外肠内营养学会（European Society for Parenteral and Enteral Nutrition，ESPEN）重症患者营养指南推荐，在烧伤＞20%体表面积的患者中，一旦开始使用肠内营养，应立即肠道内给予额外剂量谷氨酰胺（0.3～0.5 g·kg-1·d-1）10～15 天[40]。2013 年ESPEN 严重烧伤患者营养治疗中建议考虑补充谷氨酰胺（或鸟氨酸-酮戊二酸）[41]。2006 年ESPEN重症患者肠内营养指南建议，对于烧伤和严重创伤患者，标准肠内配方中应添加谷氨酰胺[42]。2007 年中国肠内肠外营养学会（China Society for Parenteral and Enteral Nutrition，CSPEN）在《成人烧伤与临床营养支持指南》推荐，由于谷氨酰胺在严重烧伤患者血浆中的含量明显下降，严重烧伤患者不管肠内还是肠外补充谷氨酰胺都可能有益[43]。

4 小 结

谷氨酰胺可以通过减轻胰岛素抵抗，减少蛋白质分解，维持肠道屏障功能，调节免疫等机制对重度烧伤患者产生有益影响。几项荟萃分析和一些单中心的小型RCT 研究证实，补充谷氨酰胺对于重度烧伤病人有益；但在剂量、给药途径和给药时间、研究对象等方面存在某些争议。虽然大部分“指南”建议补充谷氨酰胺，但这些建议的证据质量较低，需要更多的证据加以佐证。RE-ENERGIZE 试验是关于谷氨酰胺在烧伤中的作用的第一个国际多中心大型RCT 研究，其结果会对谷氨酰胺在烧伤患者中的应用具有指导意义。