IGFBP7在早期预测脓毒症急性肾损伤中作用的研究

涂曦文，肖勇健，黄治家

(南华大学附属第二医院1.肾内科，2.检验科，3.重症医学科，湖南 衡阳 421001)

脓毒症一直是重症监护患者死亡的主要原因之一，而急性肾损伤(acute kidney injury,AKI)作为脓毒症患者最常见并发症之一[1]不容忽视。当脓毒症患者合并AKI时，住院和机械通气的时间均明显延长，行肾脏替代治疗的风险明显增加，患者的病死率也明显增加，从而导致医疗费用的显著增加[2-3]。因此，如何预防脓毒症AKI，做到早期预测并及时阻止其发生发展，从而降低患者病死率和医疗费用，已经成为临床研究的热点。本文通过连续检测ICU患者入院时和随后每日随访时尿中胰岛素样生长因子结合蛋白7(insulin-like growth factor-binding protein 7,IGFBP7)水平，探讨其在早期预测脓毒症AKI中的作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料

以2016年9月至2018年6月所有住入重症监护室(Intensive Care Unit,ICU)患者作为研究对象。纳入标准[4](同时具备以下各项条件)：(1)年龄>18岁的入住ICU患者；(2)在入住ICU时无潜在的肾脏疾病(慢性肾脏病或AKI)；(3)预计在ICU的入住时间至少>24 h。排除标准[4](具备以下任何一项条件)：(1)存在肾前性或者肾后性AKI病因；(2)在入住ICU前一周内使用过造影剂或肾毒性药物(如氨基甙类、多粘菌素和两性霉素)；(3)横纹肌溶解症；(4)肝硬化。本文共330例患者被评估，121例患者符合标准被纳入研究，其中发生脓毒症97例。根据国际脓毒症协会定义的脓毒症诊断标准[5]和AKI的KDIGO诊断标准[6]，所有符合标准的患者根据其在整个ICU住院期间脓毒症和AKI的发生发展情况被分为两组：脓毒症组(有脓毒症，但不合并AKI)，脓毒症AKI组(有脓毒症也有AKI)。其中脓毒症组53例，男性28例，女性25例，平均年龄(59.35±12.02)岁；脓毒症AKI组44例，男性24例，女性20例，平均年龄(60.23±15.13)岁。两组患者性别、年龄比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，同时伴随的疾病包括高血压病、糖尿病、免疫抑制剂的使用及慢性阻塞性肺病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease,COPD)。

1.2 方法

1.2.1 临床数据收集 收集所有研究对象的性别、年龄、诊断、合并症，入院时血清肌酐(serum creatinine,SCr)、尿素氮(serum urea nitrogen,BUN)水平、入住ICU当天SCr和BUN水平、白细胞计数、血沉(erythrocyte sedimentation rate,ESR)、C-反应蛋白(C-reactive protein,CRP)和生命体征(包括心率、体温、平均动脉压)，并进行APACHE II评分,器官衰竭严重性评估，肺炎严重指数和Charlson合并症积分。在ICU住院期间，每天检测患者的白细胞计数、ESR、CRP及生命体征来评估脓毒症的发生，再通过每天检测患者SCr、BUN、胱抑素C(Cystatin C,CysC)、液体的总摄入量和每小时尿量来评估脓毒症AKI的发生。依据KDIGO指南，对脓毒症AKI患者每天进行AKI分期评估，并记录发生脓毒症AKI可能的危险因素，如脓毒症、脓毒症休克、低血压(平均动脉压低于65 mmHg)和药物治疗(血管活性药物、抗生素及肾毒性药物)。记录发生脓毒症的起始日期，可以培养出来病原微生物和发生AKI的日期。通过记录持续机械通气时间，ICU住院天数，总住院天数和死亡率进行ICU的结局评价。

1.2.2 样本采集和检测 采集所有研究对象在入住ICU的第一个24 h和随后每天的尿标本，直至患者转出ICU或者直接从ICU出院或者脓毒症和AKI进展至需要肾脏替代治疗。所有尿标本以2 000 g离心5 min后，取尿上清样品分装到1.8 mL离心管，2 h内冷冻到-80 ℃保存。用酶联免疫吸附测定法检测所有样本的尿IGFBP7浓度。分析两组间及不同时间点之间的尿IGFBP7水平有无差异，评估其在早期预测脓毒症AKI中的作用和诊断阈值。

1.3 统计学分析

数据处理采用SPSS 15.0软件包。脓毒症和非脓毒症患者的连续性变量和分类变量的比较采用独立样本t检验和卡方检验。结果以百分位数表示。两组间尿IGFBP7比较采用独立样本t检验，P<0.05为差异有统计学意义。绘出受试者工作特性(ROC)曲线，利用ROC曲线下面积(AUC)评估尿IGFBP7预测AKI发生的敏感度和特异度的最佳阈值。

2 结 果

2.1 一般结果比较

两组患者急性生理与慢性健康评分II(Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II，APACHEⅡ)和Charlson合并症积分比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，脓毒症AKI组的肺炎严重指数高于脓毒症组，脓毒症AKI组患者糖尿病、入住ICU时间、住院时间和院内病死率均高于脓毒症组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组间一般资料的比较

2.2 两组入住ICU当天尿IGFBP7及肾功能水平比较

脓毒症AKI组入住ICU当天尿IGFBP7水平高于脓毒症组(P<0.05)。两组间SCr、BUN和CysC水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组入住ICU当天尿IGFBP7及肾功能水平比较

2.3 脓毒症AKI组各期当天尿IGFBP7及肾功能水平比较

随AKI各期进展血清SCr、BUN和CysC水平逐渐升高，各期之间差异有统计学意义(P<0.05)。尿IGFBP7水平在AKI 3期最高，与AKI 1期和AKI 2期比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 脓毒症AKI组各期当天尿IGFBP7及肾功能水平比较

2.4 尿IGFBP7诊断脓毒症所致AKI的ROC曲线分析

由ROC曲线可以看出，尿IGFBP7曲线下的面积为0.81(95%CI:0.73-0.89)，截断值为2.25 ng/mL。SCr曲线下的面积为0.63(95%CI:0.53-0.74)；CysC曲线下面积为0.68(95%CI:0.58-0.79)。尿IGFBP-7曲线下面积优于SCr和CysC，见图1。

图1 尿IGFBP7、SCr、CysC在诊断脓毒症所致AKI的ROC曲线分析

3 讨 论

脓毒症是由感染引起的全身炎症反应综合征，可导致重度脓毒症、脓毒性休克，甚至多器官功能障碍综合征(MODS)，而肾脏往往是最易受累的靶器官之一。有研究报道[2]，住院病人AKI的发病率约5%，而在ICU病人中可高达30%～50%，其中由脓毒症引起的AKI超过50%，明显高于其它原因所引起的AKI。近年来，ICU中脓毒症及脓毒症AKI的发病率和死亡率仍居高不下[7]，这给患者乃至整个社会造成沉重经济负担的同时，还严重影响患者的预后。研究表明[8]，AKI治疗的关键在于早诊断早干预。如何做到早预测并有效阻止AKI向急性肾衰竭方向发展，以及如何准确、及时评估AKI已成为广大肾病专科和ICU医生面临的严峻问题之一。

目前临床上仍广泛使用SCr、BUN及尿量等指标来诊断和评估AKI，这些传统的评价指标在AKI早期诊断时不仅存在滞后性[9]，还容易受年龄、性别、肌肉量等多因素的影响，尿量更易受到容量状态、药物等非肾性因素影响，因此用于AKI的早期诊断存在很大的局限性。IGFBP7是一种小分子量糖蛋白，可由上皮细胞、内皮细胞等多种组织细胞分泌，既往研究[10]发现其在细胞的增殖、衰老及凋亡方面发挥作用。还有研究发现[11]损伤后的肾小管上皮细胞可分泌IGFBP7，提示IGFBP7可能与肾损伤密切相关。作为细胞周期阻滞因子，有研究发现IGFBP7可通过直接上调p21和p53的表达，诱导肾小管上皮细胞的细胞周期G1期的阻滞，从而在AKI中发挥重要作用。日本学者KIimmel M等[12]发现，尿IGFBP7水平持续升高可能是AKI的早期保护性反应。而在非AKI患者如慢性肾脏病患者中,IGFBP7的水平并不升高[13],从而提示IGFBP7可能是早期预测AKI新型的有前途的生物标志物[14]。

本文结果显示在入住ICU的脓毒症AKI组早期的尿IGFBP-7水平较脓毒症组显著升高，而此时的SCr、BUN和CysC水平尚无显著变化，提示尿IGFBP-7可能比SCr、BUN和CysC等指标能更早地预测脓毒症AKI的发生，这与国内外学者的相关研究结果[4,15]是一致的。此外，本文脓毒症AKI组随着AKI的进展，尿IGFBP7水平逐渐升高，到AKI 3期时明显升高，提示尿IGFBP7水平的升高在预测中重度脓毒症AKI的发生中可能具有重要作用。

本文尿IGFBP7的ROC曲线下面积(AUC)为0.81(95%CI:0.73-0.89)，截断值为2.25 ng/mL，其灵敏度为78.2%，特异度为70.9%。尿IGFBP7的AUC优于SCr和CysC，表明尿IGFBP7在脓毒症AKI早期诊断中有较高的精确度和特异性，其诊断价值要优于SCr和CysC，尿IGFBP7可以作为临床早期诊断的参考指标。此外，国外新近研究发现尿基质金属蛋白酶组织抑制剂-2(Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-2，TIMP-2)也能够预测AKI的发生，而且联合TIMP-2和IGFBP7对于脓毒症AKI有更强的预测能力[14]。因此，进一步探索IGFBP7联合TIMP-2在脓毒症AKI中的诊断价值，将是临床医务者日后进一步深入研究的方向。