雄激素不敏感综合征15 例临床分析并文献复习

曲玉清，王先令，窦京涛，吕朝晖，巴建明，杜 锦，裴 育，郭清华，母义明

解放军总医院第一医学中心 内分泌科，北京 100853

雄激素不敏感综合征(androgen insensitivity syndrome，AIS)，又称睾丸女性化综合征，是一种靶细胞对雄激素部分或完全无反应而导致的性腺发育障碍遗传性疾病。该病发病率为1/99 000 ～1/13 000[1]。根据疾病严重程度可分为完全型雄激素不敏感综合征(complete androgen insensitivity syndrome，CAIS) 和不完全型雄激素不敏感综合征(incomplete androgen insensitivity syndrome，IAIS)[2]。由于其发病率低，且临床表现异质性明显，临床上容易误诊漏诊。本研究对收治的15 例AIS 患者的临床资料进行回顾性分析，总结该疾病的临床特点及诊治经验，为AIS 的诊治提供借鉴和参考，以降低误诊误治率。

对象与方法

1 研究对象 1993 年1 月- 2019 年12 月在解放军总医院第一医学中心内分泌科住院确诊的AIS 15例。诊断参考Wisniewski 等[3]提出的标准。CAIS诊断标准：1) 染色体为46，XY，性腺为睾丸的个体伴正常女性外阴表型；2) 未进行性腺切除术情况下，青春期可自发女性化( 但没有月经初潮)，无论血清睾酮正常或增高都不会出现男性化；3) 青春期后明显腋毛及阴毛稀少或缺失；4) 雄激素受体(androgen receptor，AR) 基因突变是确诊的必要条件。IAIS 诊断标准[4]：1) 染色体为46，XY ；2) 外生殖器模糊不清，表现为从女性外阴伴阴道盲端到男性外阴伴有尿道下裂，甚至可以为完全男性外生殖器而仅有不育；3) 性腺为睾丸；4) 睾酮和促黄体生成素(luteinizing hormone，LH)水平升高，卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，FSH) 水平正常或轻度升高；5)AR 基因突变可明确诊断。

2 方法 回顾性分析CAIS 和IAIS 的临床表现、实验室指标、病理、治疗等特点。

结 果

1 一般情况 15 例中，10 例CAIS 均表现为女性外阴，自幼按女性抚养，社会性别为女性。5 例IAIS 中，4 例外生殖器偏向于男性畸形，自幼按男性抚养，社会性别为男性；1 例外生殖器偏向于女性畸形，按女性抚养，社会性别为女性。15 例就诊时及青春期启动时的平均年龄分别为(18.2±5.3)岁、(14.9±2.1) 岁；CAIS 患者性腺切除的平均年龄为(19.3±4.2) 岁。

2 临床表现 AIS 多数是以第二性征异常( 分化异常、发育异常) 就诊。其中CAIS 患者中7 例以原发性闭经、2 例以腹部包块、1 例以外阴幼稚就诊；IAIS 患者中4 例以外生殖器异常( 尿道下裂、阴蒂样阴茎等)、1 例以阴茎短小和乳房发育就诊。CAIS 患者表现为女性外阴(10/10)、乳房发育(10/10)、阴腋毛稀疏或缺如(8/10)、隐睾(8/10)；IAIS 患者部分表现为乳房发育(3/5)，外生殖器表现为两性畸形，其中包括阴蒂样阴茎/ 阴蒂肥大(5/5)、 尿 道 下 裂(4/5)( 表1)。15 例AIS 中，10 例发现隐睾，其中6 例隐睾位于腹股沟，2 例位于盆腔，其他2 例分别位于阴阜和大阴唇处。

3 实验室检查 15 例AIS 染色体核型均为46，XY。其中10 例睾酮升高，5 例正常。其激素平均水平分别为睾酮(30.6±16.3) nmol/L( 正常范围8.4 ～28.7 nmol/L)、LH(22.5±10.3) mIU/ml( 正常范围1.5 ～9.3 mIU/ml)、FSH(13.6±8.3) IU/L ( 正常范围1.4 ～18.1 IU/L)。

4 性腺病理 9 例CAIS 患者行性腺切除术，术后病理均证实为睾丸组织，主要表现为发育不良的曲细精管，精管内生精细胞、支持细胞少且未见各级精母细胞及成熟精子，伴不同程度的间质细胞增生( 图1)。

表1 CAIS 和IAIS 的临床表现Tab. 1 Clinical characteristics of CAIS and IAIS

图 1 患者性腺切除术后的病理表现(HE×200) a:曲细精管； b:睾丸间质细胞Fig. 1 Gonad pathological examination of the patient (HE×200) a: seminiferous tubule； b: leydig cells

5 治疗 10 例CAIS 选择了按女性性别抚养，9 例行性腺切除术，4 例术后行雌激素替代治疗。激素替代治疗后，女性体征明显，乳房发育如常，与社会性别一致，患者满意度良好。5 例IAIS 确诊后，社会性别为男性者行睾丸固定术、尿道下裂修补及乳房整形术；社会性别为女性者，行肥大阴蒂切除及隐睾切除术。经过住院期间的病情解释及用药指导，患者社会性别定位明晰，社会适应度良好。

讨 论

AIS 于1953 年由Morris 首次报道，其为46，XY 性腺发育异常中最常见的类型[5]。AIS 是一种X 连锁隐性遗传病，是由于X 染色体上的AR 基因突变所致，目前国外发现的可导致AIS 的AR 基因突变已超过900 多种[6]。由于基因突变或缺失，导致AR 异常，进而导致雄激素对靶组织的作用发生障碍。而胚胎期男性的性分化和第二性征依赖于雄激素与AR 的结合，因此AIS 患者表现为性腺发育异常和外生殖器不同程度的女性化；而患者Y 染色体上的睾丸决定因子(SRY) 作用正常，在胚胎早期可正常分泌苗勒氏管抑制因子，从而抑制副中肾管发育为输卵管、子宫和阴道上段，因此其内生殖器为睾丸。本病是一种罕见病，且临床表现异质性大，导致临床医生对本病认识不足，不容易及早识别。同时，患者就诊时间通常较晚，也为后续的内外生殖器的手术治疗及激素替代治疗带来很大的挑战。本组患者平均就诊年龄为18.2±5.3 岁，也能体现出确诊年龄偏晚。

AIS 无特异性临床表现，甚至拥有相同基因突变的同一家庭中的成员表现也不尽相同，可从完全女性表型到完全男性表型[7]。CAIS 出生时多为女性表型，多按女性抚养，但与正常女性存在差异，如小阴唇发育不良、阴道盲端、子宫和卵巢缺如、性腺为睾丸( 多位于腹腔、腹股沟) 等。IAIS 临床表现异质性高，外生殖器性别难辨。本文中CAIS 患者均表现为女性外生殖器，主要临床表现为乳房发育(10/10)、阴腋毛稀疏或缺如(8/10)、隐睾(8/10)；IAIS 患者的外生殖器表现为两性畸形，主要临床表现为阴蒂样阴茎/ 阴蒂肥大(5/5)、尿道下裂(4/5)、乳房发育(3/5)。不仅其临床表现多样，就诊原因也多样。本组病例中，患者除了外生殖器异常，部分还以腹部包块为就诊原因。有研究发现在女性腹股沟疝患者中1% ～ 2% 为AIS[1,8]。也有研究建议新生儿期应加强腹股沟及大阴唇处包块的触诊和染色体的检查，以早期发现AIS 患者[9]。隐睾同样可以出现在其他疾病中，Radmayr等[10] 的研究中阐述，足月新生儿隐睾的发病率为1.0% ～ 4.6%，而早产儿隐睾的发病率升高至45%。错误或延误治疗将导致不育并增加睾丸恶性肿瘤的发生率[11]。

AIS 患者性激素检测方面的主要表现为睾酮可出现升高、正常两种情况，且伴随LH 升高、FSH正常。关于AIS 患者睾酮水平正常，可能的原因如下：1) 长期升高的LH 使间质细胞的LH 受体下调；2) 存在LH 不敏感；3) 睾酮合成过程中酶缺乏[12]。而FSH 不升高的原因为FSH 主要受睾丸产生的抑制因子调控，因此在AIS 中其浓度不受影响[13]。本研究中的性腺激素结果也与前述研究一致，其中5 例患者睾酮在正常水平。因此，临床工作中面对睾酮水平正常的性发育异常疾病也不能排除AIS 的诊断。本文15 例患者均为临床诊断，住院期间未行基因突变检测。但15 例患者比较完善的临床资料及影像学、内分泌激素检查及部分患者的手术病理，充分印证了临床诊断的确凿。

目前AIS 治疗的最棘手问题是性别选择。有研究认为性别决定应基于生殖潜能、性功能、最简便的医疗处理、合适的性别外观、稳定的性别认同感和健康的性心理，其中最重要的是个体的自我期望[14]。但目前认为CAIS 的社会性别为女性，应按女性抚养，一般在青春期后选择切除睾丸组织，因睾丸组织分泌雄激素转换为雌激素可维持正常的青春期启动；IAIS 患者选择女性性别，则应在青春期前切除睾丸并应用雌激素替代治疗，以防出现男性化表现。如选择男性性别，则需要行睾丸固定术、尿道下裂修补术等，严重者还需进行多期手术。而关于性腺切除问题，目前仍存在争议。部分研究认为，异位的性腺有较高的恶变概率，建议CAIS 患者在青春期后切除性腺、IAIS患者在青春期前切除性腺[15-16]。但也有研究认为，AIS 患者无论选择男性或是女性，均可保留性腺，存留的性腺能够保证青春期发育、骨骼健康及潜在的生育能力，还可为性别转换提供机会[17]。但无论何时切除性腺组织，均应充分告知潜在的恶变风险，应加强随访。本组病例中CAIS 患者均选择了女性性别并于青春期后切除睾丸组织，少数患者应用了雌激素替代治疗；而IAIS 患者则根据外生殖器表现选择的性别，并进行相应的整形手术。 AIS 是临床上较少见的性发育异常疾病，患者临床表现复杂多变，就诊科室分散。因此，对于该疾病的早期筛查识别和诊治，国内外成熟的经验是组建包括儿科、泌尿外科、内分泌科、妇产科等多学科的协作模式，以确保制订的治疗方案尽可能达到患者利益最大化，使之拥有完整的社会性别和良好的社会适应度[18-19]。