重型与非重型新型冠状病毒肺炎患者临床特征及预后的差异分析

魏琳琳，高 文，苏 璇，郑小勤，杨 雪，刘 梅，徐 斌

首都医科大学附属北京佑安医院 肝病内分泌科，北京 100069

新型冠状病毒肺炎(corona virus disease 2019，COVID-19) 传染性较强，新型冠状病毒(2019 novel coronavirus，2019-nCoV) 是COVID-19 的 致 病 因子[1-2]。目前研究发现该病毒与导致2003 年严重急性呼吸综合征(severe acute respiratory syndrome，SARS) 蝙蝠样冠状病毒(bat-SL-CoVZC45) 同源性达85% 以上[3-4]。COVID-19 患者除了有典型的呼吸系统表现，还有一定比例患者出现了多脏器功能受累[5-6]。值得注意的是，虽然重型和危重型COVID-19 患者只占一小部分，但死亡率较高[7-8]。本研究旨在分析重型与非重型新型冠状病毒肺炎患者临床特征及预后差异，以期助力该病的防治。

资料与方法

1 资料 本研究是一项单中心回顾性研究，纳入2020 年1 月21 日- 2020 年2 月24 日在首都医科大学附属北京佑安医院住院的确诊COVID-19 患者95 例。COVID-19 的诊断和分型根据国家卫生健康委员会《新型冠状病毒肺炎诊治方案( 试行第七版)》[9]：1) 轻型，临床症状轻微，影像学未见肺炎表现。2) 普通型，具有发热、呼吸道等症状，影像学可见肺炎表现。3) 重型，符合下列条件之一：①呼吸窘迫，呼吸频率≥30 次/min ；②在静息状态下，指氧饱和度≤93% ；③动脉血氧分压/吸氧浓度≤300 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa) ；④胸部影像学显示24 ～ 48 h 内病灶明显进展＞50%。4) 危重型，属于下列情况之一：①出现呼吸衰竭，且需要机械通气；②出现休克；③合并其他器官功能衰竭需ICU 监护治疗。本研究符合2013 年修订的《赫尔辛基宣言》的伦理要求。

2 分组及研究方法 本研究将轻型和普通型COVID-19 统一归为非重型， 重型和危重型COVID-19 统一归为重型。复合终点为转入重症监护病房(ICU) 或进行机械通气。收集患者基本资料、流行病学资料、临床表现、实验室及影像学检查结果、治疗、预后转归资料，分析重型与非重型新型冠状病毒肺炎患者的临床特征及预后差异。临床结果随访至2020 年3 月24 日。

3 统计学方法 应用GraphPad Prism 5.0 统计软件包进行统计分析。符合正态分布的计量资料以±s表示，组间比较采用t 检验；年龄和天数不符合正态分布以中位数( 范围) 表示，组间比较采用秩和检验。计数资料以率(%) 表示，应用χ2检验比较两组之间的差异。P ＜0.05 为差异有统计学意义。

结 果

1 两组流行病学特征比较 95 例确诊患者中，44.09% 有武汉人员密切接触史或有湖北旅居史。更多的患者是接触了非湖北地区的确诊患者而发病。95 例患者中位潜伏期为7(1 ～ 17) d，观察到的最长潜伏期为17 d。

2 两组临床特征比较 95 例中位年龄为51(1 ～ 94)岁，女性占53.68%。发热(80.00%) 和咳嗽(66.32%)是最常见症状，腹泻(5.26%) 和恶心呕吐(7.37%)较少见。重型患者中存在喘憋症状者占78.95%，较非重型患者(19.30%) 明显增多(P＜0.001)。除喘憋症状外，其他发热、咳嗽、乏力、肌肉酸痛、恶心呕吐、腹泻症状，在重型患者与非重型患者中表现无统计学差异。重型患者中位年龄为66 岁，非重型患者中位年龄为43 岁，两组差异有统计学意义(P＜0.001)。重型组既往有高血压病史和冠心病病史比例高于非重型组(P＜0.05)。见表1。重型患者有12 例达到复合终点，非重型患者无人达到复合终点。达到复合终点的患者年龄≥65 岁有11 例，占91.67% ；未达到复合终点的患者年龄≥65 岁有16 例，占19.27%，两组差异有统计学意义(P＜0.001)。达到复合终点的患者既往有高血压病史和冠心病病史比例高于未达复合终点患者(P＜0.05)。

表1 重型与非重型COVID-19 患者临床资料特征(n, %)Tab. 1 Clinical characteristics of the severe and the non-severe patients (n, %)

3 两组实验室检查指标比较 入院时77.89% 的患者存在淋巴细胞减少症，77.89% 的患者表现出C 反应蛋白(CRP) 水平升高。重型患者淋巴细胞水平下降与CRP 升高者所占比例分别为86.84%和92.11%。重型组CRP 增高者的比例较非重型组明显增高(P=0.010)。入院时，81.58% 的重型患者出现降钙素原(PCT) 增高，且重型患者PCT 值[(0.22±0.05) ng/ml] 也明显高于非重型患者[(0.12±0.00) ng/ml](P=0.035)( 表2)。26.32% 的重型患者乳酸(LA) 增高，非重型患者仅有7.02% 增高，两者相比差异有统计学意义(P=0.016)。重型患者入院后LYM 水平进行性下降，CRP 和LA 水平进行性增高(P＜0.05)( 表3)。非重型患者的肾小球滤过率[(105.2±3.82) ml/min] 明显较重型患者肾小球滤过 率[(87.00±3.05) ml/min] 高(P=0.001)。 重 型 组肌红蛋白(MYO) 值[(139.90±27.03) ng/ml] 明显高于非重型患者组[(43.23±2.867) ng/ml](P＜0.001)。重型组肌钙蛋白I(TNI) 值[(0.06±0.02) ng/ml] 明显高于非重型组[(0.01±0.00) ng/ml](P=0.003)。肌酸激酶(CK) 和肌酸激酶同工酶(CK-MB) 值重型组也高于非重型组(P=0.008 ；P=0.001)。我们发现，CK、CK-MB、MYO、TNI 在发病后的6.5 ～ 7.5 d ( 中位数) 开始增高。

表2 重型与非重型COVID-19 患者入院时实验室检查指标比较Tab. 2 Comparison of laboratory testing results on admission between the severe and the non-severe COVID-19 patients

4 发生与未发生复合终点事件患者入院时实验室指标比较 12 例达到复合终点的患者存在100%的淋巴细胞减少和91.67% 的CRP 增高。发生复合终点事件患者入院时CRP、PCT、LA、CK、CK-MB、MYO、TNI 水平均较未发生复合终点事件患者明显增高(P＜0.05)( 表4)。

表4 发生与未发生复合终点事件COVID-19 患者入院时实验室检查指标比较Tab. 4 Comparison of laboratory testing results on admission by occurrence of composite endpoint events

表3 38 例重型COVID-19 患者入院时与入院1 周时实验室检查指标对比Tab. 3 Comparison of laboratory testing results on admission and at one week after admission in 38 severe COVID-19 patients

5 两组影像学表现比较 95 例患者入院时均进行胸部CT 扫描，93 例存在肺炎表现( 占97.89%)，其中86.3% 的患者表现为双肺病变。最常见的胸部CT 表现是磨玻璃样混浊(77.89%) 和斑片影(74.74%)。其中重型组存在双肺病变和斑片影的占比分别为97.37% 和89.47%，高于非重型组(78.95%，68.42%)(P＜0.05)。见表5。

6 重型组临床结局 38 例重型患者中10 例进入ICU( 占比26.32%)，7 例进行了有创机械通气( 占比18.42%)。4 例采用了体外膜肺氧合(ECMO)( 占比4.21%)，5 例采用持续床旁血液滤过(CRRT)( 占比5.26%)。截至2020 年3 月24 日已出院86 例，占90.53%。重型组有76.32% 的患者出院，平均住院时间17.17 d ；非重型组患者已100% 治愈出院，平均住院时间12.47 d。共有7 例死亡(7.37%)，均为重型患者，其中4 例死于新型冠状病毒肺炎( 占4.21%)，2 例死于急性心肌梗死，1 例死于上消化道出血。重型患者病死率为18.42%。见表6。

讨 论

本研究中，95 例新型冠状病毒肺炎患者中位年龄为51 岁，发病性别比例无明显差异。发热和咳嗽是最常见的症状，喘憋在重型患者更为常见(78.95%)。重型患者的平均年龄明显高于非重型患者。年龄大于65 岁的老年人在重型患者中比例更高，且重型患者既往有高血压病史和冠心病病史的比例更高，达到复合终点的人群上述现象更为明显。这充分说明年龄较大的患者和基础疾病有高血压、冠心病的患者，感染新型冠状病毒后，更易表现为重型病例，更易出现不良结局，这与先前的COVID-19 的研究结论一致[10-13]。

本研究发现，入院时超过3/4 的患者存在淋巴细胞减少和C 反应蛋白增高，68.42% 的患者出现降钙素原增高。与非重型患者相比，重型患者淋巴细胞绝对值更低，而CRP 和PCT 水平更高。达到复合终点的患者淋巴细胞绝对值较重型患者低。大部分患者入院后PCT 水平仅轻度增高，不能说明确定存在细菌感染，其中12 例到达复合终点的患者PCT 水平明显增高，结合患者其他临床资料考虑存在细菌感染。入院时有26.32% 的重型患者乳酸增高，非重型患者仅有7.02% 乳酸增高，说明重型患者更易发生缺血缺氧。

在脏器功能损伤方面，入院时出现ALT 或AST 增高的比例为27% ～ 33%，95 例COVID-19患者既往没有慢性肝病，说明冠状病毒感染容易造成急性肝功能损伤，其中重型与非重型患者ALT、AST 均值无统计学差异。在肾功能损伤方面，重型患者的肾小球滤过率平均水平明显低于非重型患者。但重型患者中合并高血压、糖尿病的比例更高，且年龄较大，虽然入院采集病史资料时否认慢性肾疾病病史，但合并高血压、糖尿病的人群存在慢性肾功能损伤的概率较大，不能说明是冠状病毒感染造成的急性肾损伤。本研究数据只能说明新冠肺炎的重型患者入院时的基础肾功能更差，新型冠状病毒感染造成急性肾损伤的情况仍需进一步研究阐明。

表5 95 例COVID-19 患者入院时影像学检查结果(n, %)Tab. 5 Radiologic findings of the 95 COVID-19 patients on admission (n, %)

表6 95 例COVID-19 患者治疗和临床结局 (n, %)Tab. 6 Treatment and outcomes of the 95 COVID-19 patients (n, %)

95 例中11 例既往存在冠心病，2 例患者在本次新型冠状病毒感染前有陈旧心肌梗死病史，院前复查时有心肌酶水平异常，此2 例在新型冠状病毒打击后，最终死于急性心肌梗死。我们的研究发现心肌酶增高的患者在重型患者和达到复合终点的患者中占比更多。Huang 等[7]的研究发现新冠肺炎患者中12% 有超敏肌钙蛋白I(hs-cTnI) 明显升高，33% ～ 73% 有谷氨酸转氨酶、乳酸脱氢酶、肌酸激酶同工酶升高，提示病毒可致急性心肌损伤。我们的研究还发现患者心肌酶于发病后的6 ～7 d 开始增高。北京地坛医院的研究表明COVID-19普通型患者通常在发病1 周后病情加重[14]，与本研究发现的心肌酶增高的时间点一致。

本研究7 例患者死亡(7.37%)，这7 例死亡患者均出现多脏器功能损伤。有研究发现新冠肺炎重症患者的促炎因子白细胞介素(IL)-1β、IL-6、IL-12 和干扰素诱导蛋白10(IP-10)、单核细胞趋化蛋白1(MCP-1) 水平升高，呈现细胞因子风暴样表现。细胞因子风暴可导致多种脏器功能损害[15-18]。Xu 等[19]认为2019-nCoV 可能与SARS-CoV 一样，与血管紧张素转换酶2(ACE2) 有高亲和力，可以经ACE2 受体感染细胞，而肝、心脏、肾等多种脏器均存在ACE2 受体，是2019-nCoV 感染的高风险器官[20]。本研究发现新型冠状病毒感染打击后，重型患者更易出现急性心肌损伤，而急性肾损伤情况尚不明确。

综上所述，高龄和患有高血压、冠心病的患者，在受到新型冠状病毒打击后，易表现为重型病例。重型患者疾病进展过程中，淋巴细胞计数进行性下降，C 反应蛋白、乳酸进行性增高，这三项指标在一定程度上起到预警作用。与非重型患者相比，重型患者炎症反应更明显，更易出现急性心肌损伤，病死率更高。