坚持是成功的基石——范志朋教授

王婉晴 靳路远

(首都医科大学附属北京口腔医院, 北京 100050)

1 个人简介

范志朋教授(图1)，中共党员，现任首都医科大学附属北京口腔医学研究所副所长，首都医科大学附属北京口腔医院院长助理、教授、研究员、博士生导师。

图1 范志朋教授

1991年考取北京医科大学口腔医学院口腔医学专业七年制本硕连读生，导师赵福运教授。2001年进入首都医科大学口腔医学院攻读口腔颌面外科博士，师从口腔颌面外科专家王松灵院士。2004年博士毕业后，在王松灵院士的推荐下，去往美国密西根大学牙医学院，跟随国际知名专家王存玉教授(美国国家医学院院士、中国工程院外籍院士)学习3年。在最初的一年中，研究方向的调整、文化环境的改变、实验的高失败率、实验成果取得的艰难性使得范志朋教授曾想要放弃，最后在王松灵教授的鼓励下坚持下来。第二年他觉得在知识的学习、环境的适应以及和大家的交流方面都有了些进步，到第三年就基本熟练了，实验失败率也下降不少，课题做得比较顺利。原本计划在国外学习两三年，但随着研究的不断深入，范志朋教授却感觉越学自己越不懂，于是又跟随王存玉教授的研究团队到了加州大学洛杉矶分校牙医学院继续学习了两年。

2009年，完成了5年博士后研究工作后，范志朋教授学成归国，在国内不少高校、医院向他伸出橄榄枝的情况下，依然选择留在了首都医科大学附属北京口腔医院，报答师恩，为母校的建设发展尽一份力。

经历过医生和科研工作者两种角色的转换后，范志朋教授最终选择了成为一名科研工作者，而且对临床和科研有了自己的理解和认识：临床很多时候有些重复，而科研要不断创新，要时刻追踪国内外最新的前沿科技，不停地看文献，不停地学习，永远没有止境，面对失败还需要强大的内心。他认为做科学研究第一是个人兴趣，第二要有坚持的精神，第三要有乐观的心态，第四要有一颗包容的心，第五要有点小的运气。科研有时候需要靠运气，但是如果前几者都没有，光靠运气也一定什么都得不到。坚持坚持再坚持，努力努力再努力，不可能永远运气不好，不停地思考，相信总有一天运气会降临！

范志朋教授发表SCI论文106篇，其中以通信/第一作者在NatCellBiol、CellStemCell、StemCells、JDentRes等杂志发表SCI论文52篇；近5年以通信/共同通讯作者在干细胞领域专业期刊StemCells、StemCellResTher及口腔医学专业杂志OralDis、JEndod等发表SCI论文34篇。获得国家杰出青年科学基金等课题资助，入选万人计划科技创新领军人才、科技部中青年科技创新领军人才、北京市高层次创新创业人才支持计划-领军人才等人才项目。获得国家科技进步二等奖、北京市科学技术奖一等奖、中华口腔医学会科技奖二等奖、中华医学科技奖三等奖(图2)等5项奖励；申请发明专利11项，授权5项。现担任中华口腔医学会口腔生物医学专业委员会副主任委员、中华口腔医学会口腔遗传病与罕见病专业委员会副主任委员、中华口腔医学会口腔医学科研管理分会常务委员、中国生物医学工程学会组织工程与再生医学分会委员、中国医药质量管理协会临床试验及大数据质量管理分会委员、北京口腔医学会口腔生物医学专业委员会主任委员、北京口腔医学会常务理事、北京生物医学工程学会常务理事、IntJOralSci杂志编委、《口腔生物医学》杂志副主编、《北京口腔医学》杂志编委等。作为“全国高等院校研究生口腔医学专业 ‘十二五’规划教材”《口腔颌面部发育生物学与再生医学》副主编等编写规划教材及专著6部。

图2 范志朋教授获中华医学科技奖三等奖

范志朋教授2016年获得国家杰出青年科学基金资助；并入选2012年教育部新世纪优秀人才项目、2014年北京市百千万人才工程项目、2015年北京高层次创新创业人才支持计划-领军人才等人才项目、2017年科技部中青年科技创新领军人才项目及2018年万人计划科技创新领军人才项目。

2 主要学术贡献

2.1 口腔颌面遗传病致病基因及分子机制研究

在攻读博士研究生阶段，范志朋教授在我国口腔颌面外科专家王松灵教授和中国科学院沈岩院士指导下，通过与国家人类基因组北方研究中心合作，从事口腔颌面部遗传性疾病致病基因及致病机制方面的研究工作，揭示了家族性面横裂及痣样基底细胞癌综合征致病基因PTCH2突变对其功能的影响和分子机制，在中国汉族遗传性毛细血管扩张症的家系中发现了致病基因ALK1的新突变，以第一/并列第一作者在医学遗传学领域著名杂志JMedGenet和口腔医学领域权威杂志JDentRes等发表SCI论文4篇[1-2]。

2.2 组蛋白甲基化在间充质干细胞功能调控的作用及表观遗传分子机制的研究

在美国密西根大学牙医学院及加州大学洛杉矶分校牙医学院进行五年博士后研究时，范志朋教授主要从事干细胞生物学方面的研究，进行了组蛋白甲基化在牙源性间充质干细胞功能调控的作用及表观遗传分子机制的研究，发现组蛋白去甲基化酶KDM2B可以与BCOR、BCL6形成蛋白复合体通过调控组蛋白H3K4me3和H3K36me2的甲基化状态调节下游基因AP2a的表达、牙源性间充质干细胞成骨/成牙分化及组织再生功能(图3)。研究成果发表于国际知名杂志NatCellBiol(2009年，IF 19.5，第一作者)[3]。继而，在王存玉教授指导下，研究发现组蛋白去甲基化酶KDM6B调节组蛋白H3K27me3甲基化状态来控制HOX基因的表达、骨髓间充质干细胞成骨分化及组织再生功能；而组蛋白去甲基化酶KDM4B通过调节组蛋白H3K9me3 甲基化状态来控制DLX基因的表达、骨髓间充质干细胞成骨分化及组织再生功能；并且揭示了KDM4B、KDM6B和组蛋白H3K9me3、H3K27me3对机体衰老与间充质干细胞功能的相互作用及调控机制(图3)。研究为增强骨髓间充质干细胞的成骨分化及组织再生功能提供了重要靶基因，成果作为封面论文发表于国际知名杂志CellStemCell(2012年，IF 25.3共同第一作者)[4]；位列当年CellStemCell杂志TOP10论文，被Science Daily 作为“Science News” 及MesenchymalCellNews作为“Top Story”报道，还被F1000收录并述评及SciTranslMed(2012年)引用及评述。

图3 组蛋白去甲基化酶对间充质干细胞成骨/成牙分化等功能及口腔颌面组织再生的影响及调控机制

2.3 干细胞介导的口腔颌面组织再生修复与功能重建的作用及机制研究

在口腔临床上，因先天或后天原因导致的牙颌畸形、缺损和功能障碍在临床上非常常见，严重影响患者的颜面外形、口颌系统功能及身心健康。目前间充质干细胞结合组织工程技术再生牙颌组织已经成为口腔医学研究的关键前沿课题，但再生牙颌组织的种子细胞来源有限；再生过程中间充质干细胞发挥功能的分子调控机制尚不清楚；此外，还存在手术植入方式创伤大、适应证受到限制等问题；限制了其研究和应用。针对口腔临床问题，范志朋教授在2009年学成归国后，以牙颌组织生物性再生修复与功能重建为研究方向，在牙颌组织再生种子细胞的挖掘、调控机制及应用等方面进行了系统性、创新性的研究。

2.3.1 组蛋白甲基化在牙源性及非牙源性间充质干细胞的功能调控作用及分子机制的研究

在国家自然科学基金及2011年度北京市“十百千”卫生人才“十”层次人选项目等的资助下，范志朋教授所带领的课题组发现组蛋白去甲基化酶KDM2A与BCOR结合成蛋白复合体通过调节下游基因-表皮生长因子EREG、KDM6B及下游基因-细胞因子IGFBP5，进而调控牙源性及骨髓、脐带间充质干细胞成骨/成牙分化等功能和牙颌组织再生功能，阐明了其分子调控机制；并进一步揭示组蛋白H3K4me3、H3K36me2和H3K27me3在牙源性及骨髓、脐带间充质干细胞定向分化及组织再生中的作用(图3)。发现 EREG及IGFBP5可以作为新的、关键的候选细胞因子，用于组织工程化的牙颌组织再生并扩展其应用；并为促进牙颌组织再生的药物研发提供了理论依据和关键靶点。通过上述研究揭示了间充质干细胞成骨/成牙定向分化等功能的组蛋白甲基化表观遗传调控机制，发现了新的、促进间充质干细胞介导的牙颌组织再生的重要靶基因(图4)[5]。

图4 在小型猪牙周炎动物模型上局部注射rhIGFBP5重组蛋白促进牙周组织再生，抑制局部炎症

2.3.2 非牙源性间充质干细胞牙向分化潜能及其基因表达谱的研究

由于临床进行组织再生需要大量的干细胞，目前的研究表明牙源性间充质干细胞是牙齿组织再生的最佳种子细胞，但其来源有限，限制了其应用。非牙源性间充质干细胞中脐带、骨髓间充质干细胞具有来源广泛、可用于自体移植等优势，而且已经建立了干细胞库，可作为潜在的牙齿组织再生的替代细胞，但其牙向分化潜能和调控机制不清楚，是否适用于牙齿组织再生尚缺乏证据。范志朋教授带领课题组研究分析了脐带、骨髓这两种非牙源性间充质干细胞牙向分化潜能及其基因表达谱，发现了增强其牙向分化的关键候选靶基因，为阐明非牙源性间充质干细胞牙向分化机制提供了重要信息，进而通过组蛋白甲基化调控机制的研究促进了非牙源性间充质干细胞牙向分化潜能，研究成果有助于扩展牙齿组织再生的种子细胞来源，促进非牙源性间充质干细胞介导的牙齿组织再生[6-7]。

2.3.3 干细胞微创植入方法的研究

目前间充质干细胞介导的牙颌组织再生多采用手术植入方式，存在创伤大、适应证受到限制等问题，限制了其临床研究和应用，因此在研究增强间充质干细胞再生牙颌组织功能的同时，还需要研究干细胞微创植入方法。范志朋教授带领课题组通过研究发现，在牙周组织局部利用加压注射的方式、采用骨膜下多点注射间充质干细胞能够明显缓解、控制牙周局部炎性反应，并且可以良好地修复再生牙周炎导致的牙周组织缺损；从而创建了干细胞再生牙周组织的微创植入方法，为临床利用间充质干细胞治疗牙周炎提供了一种微创、简便、有效的技术方法，减少患者痛苦，扩大临床适应证[8]。此外范志朋教授还参与制定牙源性干细胞库的各种标准，建立人牙源性干细胞库，申请、筹建干细胞临床实验基地及牙周膜干细胞治疗牙周炎的临床实验等工作，促进口腔基础研究和临床相结合及口腔转化医学的发展。

范志朋教授通过上述研究挖掘新的、可用于牙颌组织再生的种子细胞，发现促进间充质干细胞成骨/成牙分化等功能及牙颌组织再生的关键靶基因，创建干细胞微创植入的新方法；创新性研究成果为促进牙颌组织生物性修复再生与功能重建做出了贡献。此外，范志朋教授还培养/联合培养研究生毕业32人，研究生获得口腔生物优秀青年研究奖一等奖、口腔医学青年科学家论坛-明日之星奖、口腔生物医学新锐奖二等奖、中华口腔医学会口腔新秀奖二等奖等各类奖项20项。