西藏地区女性绝经与左心室舒张功能障碍风险分析

蒋琳琳 陈 祚 张林峰 王 馨 杨 瑛 郑聪毅 亢玉婷 邵 澜 田 野 王增武

左心室舒张功能障碍(left ventricular diastolic dysfunction，LVDD)随年龄的增长而增多，会导致心力衰竭[1]。LVDD是多种心功能障碍和致命心血管事件的预测因子，患者的心血管疾病发生风险和死亡风险显著增高[2]。研究表明，心血管疾病的发生率和病死率在育龄期女性中均较低，但在绝经后女性中上升到一个显著水平[3]。女性在绝经后左心室的舒张功能较绝经前显著降低，并且心肌局部舒张功能变化早于心脏整体功能的变化[4,5]。此外，高海拔作为LVDD的独立危险因素之一，生活在高海拔地区的女性在绝经后可能面临更高的LVDD患病风险[6]。然而，目前尚缺乏对高海拔地区女性绝经与LVDD患病风险的分析。

青藏高原是人类居住的海拔最高的地区之一，西藏地区位于青藏高原西南部，平均海拔在4000m以上[7]。本研究利用国家公益性行业科研专项基金资助项目“西藏和新疆地区慢性心肺疾病现状调查研究”中西藏地区的数据，探讨高海拔地区40～60岁女性不同绝经时期LVDD的患病风险。

对象与方法

1.研究对象：采用分层多阶段随机抽样的方法于2015～2016年对西藏地区常住居民进行慢性心肺疾病调查，研究设计详见已发表的文献[8]。按照文献[4,9]，选取40～60岁的女性为研究对象，排除标准:①使用雌激素替代治疗;②处于妊娠或哺乳期;③绝经年龄不明确;④患有瓣膜性心脏病、心房颤动、慢性心力衰竭等其他类型心脏疾病;⑤关键数据缺失的对象后，在林芝县(海拔3000m)、拉萨城关区和堆龙德庆县(3600～3800m)、安多县(4700m)共获得40～60岁女性的有效样本853例。本研究通过中国医学科学院阜外医院医学伦理学委员会批准(批准文号：2014-533)，研究对象均签署知情同意书。

2.研究方法：研究为现况调查，包括问卷调查、体格检查和实验室检测。采用统一的问卷收集研究对象的个人基本信息、健康状况、月经史和疾病史，绝经与否和绝经年龄采用研究对象自报的方式收集。体格检查包括身高、体重、腰围、血压、心脏超声等。血压的测量主要使用欧姆龙HBP-1300电子血压计，研究对象在测血压前30min禁止吸烟、饮酒或饮用兴奋性饮料，禁止剧烈运动，排空膀胱，静坐休息5min后测量右上臂的血压，连续测量3次，每两次间隔30s，取平均值作为个体血压的测量值。腰围的测量使用项目组统一的腰围尺，分别在研究对象双侧腋中线肋弓下缘和髂嵴连线中点做标记，将腰围尺经过双侧标记点绕身体一周并在呼气末读数，测量2次取平均值。采集研究对象空腹12h的血标本，测定空腹血糖等生化指标。所有血液样品离心、分离血清后在-80℃低温冰箱冰冻保存，由统一的实验室进行检测。

3.诊断标准与相关定义：LVDD的诊断标准根据《关于超声心动图评估左心室舒张功能的建议(2009)》进行定义，评价的指标包括二尖瓣E/A比值、E/e′比值和DT时间等[10]。高血压诊断标准采用《中国高血压防治指南(2018年修订版)》的诊断标准[11]：收缩压≥140mmHg(1mmHg=0.133kPa)和(或)舒张压≥90mmHg和(或)已确诊为高血压并服药者。腹型肥胖诊断标准根据《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》[12]：女性腰围≥85cm定义为腹型肥胖。绝经早期指绝经时间≤5年，绝经晚期指绝经时间>5年[9,13]。饮酒指最近1个月每周至少饮酒1次[8]。

结 果

1.研究对象的基本特征:本研究实际纳入研究对象853例，不同绝经时期女性的年龄、居住地海拔、受教育程度、收缩压、舒张压和高血压患病情况差异有统计学意义(表1)。

表1 研究对象的基本特征

2.各年龄组不同绝经时期女性的构成比较:将研究对象按照年龄分为4组，分别在各年龄组内计算不同绝经时期女性占该年龄组人数的构成比。如图1所示，随着年龄的增长，未绝经女性的占比逐渐下降，绝经晚期女性的占比逐渐升高，绝经早期女性的占比则是先升高后下降(P=0.000)。

图1 各年龄组不同绝经时期女性的构成比较

3.已绝经女性的绝经年龄分布情况:在纳入分析的375例已绝经女性中，包括186例绝经早期和189例绝经晚期女性。在绝经早期女性中，绝经年龄为40～58岁，其中17.2%的女性在50岁绝经；在绝经晚期女性中，绝经年龄为35～54岁，40岁为占比最高的绝经年龄(P=0.000)，详见图2。

图2 已绝经女性的绝经年龄分布

4.不同绝经时期的LVDD发生率：研究对象总体LVDD发生率为27.3%，未绝经女性的LVDD发生率为16.3%，绝经早期为35.5%，绝经晚期为47.1%；在高血压和腹型肥胖的亚组中LVDD发生率也表现为未绝经<绝经早期<绝经晚期(P均为0.000)。

P值为组间方差分析、χ2检验或Fisher精确概率法的结果;Δ1mmHg=0.133 kPa高血压对象和腹型肥胖对象在同一绝经时期的LVDD发生率均显著高于无上述症状对象(P<0.01)，详见表2。

表2 女性不同绝经时期LVDD患病情况[n(%)]

5.女性不同绝经时期LVDD患病风险及亚组分析:Logistic回归分析的结果显示，与未绝经女性比较，绝经早期女性LVDD的患病风险即有升高(OR=1.881，95% CI：1.186～2.982)，绝经晚期女性风险进一步升高(OR=2.877，95% CI：1.650～5.017)。亚组分析表明，绝经早期高血压对象LVDD患病风险是未绝经高血压对象的2.399倍(95% CI：1.220～4.719)，绝经晚期则为2.940倍(95% CI：1.226～7.048)；腹型肥胖对象中绝经早期和绝经晚期女性LVDD患病OR值分别为2.124和2.974，详见表3。

表3 女性不同绝经时期LVDD患病风险及亚组分析

讨 论

本研究发现，女性在不同绝经时期的LVDD患病风险不同，与未绝经女性比较，女性绝经后的LVDD患病风险升高，高血压和腹型肥胖对象在绝经后LVDD患病风险升高更为显著。

有研究发现，不同性别的心血管疾病风险随着年龄的增长而变化，45～64岁男性的病死率高于同龄女性，但这种差异在65岁之后就会逆转，那之后女性的心血管疾病病死率比男性高出20%以上[14]。女性在绝经之前高水平的雌激素通过影响血管细胞膜、内皮细胞和平滑肌细胞引起血管舒张，从而使颈动脉和主动脉扩张，绝经后雌激素水平大幅降低，因此心血管疾病风险增加[15]。

与男性比较，女性对动脉高血压的反应表现为左心室重构更多见；尤其对于绝经后的女性，心室的收缩、舒张和储备能力与男性比较受到更大的损害，尽管在年轻时期与男性相似甚或有所增强[16]。张荣生等[17]分别对35例绝经后女性(绝经早期15例、绝经晚期20例)及24例育龄期女性采用超声多普勒诊断仪测定心脏血流动力学参数，结果表明绝经晚期女性心脏收缩、舒张、泵血功能的多项指标均发生不利变化，绝经早期女性有关指标的变化差异虽无统计学意义，但也显示出对心功能有不利影响的趋势，随着绝经时间的延长，对心功能的不利影响将更加显著。

Redfield等[18]对美国明尼苏达州2042例≥45岁居民的横断面调查发现，女性的左心室舒张功能会随着年龄的增长而下降，绝经后的女性下降的速度加快，并且在没有心血管疾病的研究对象中也得出了这样的结论。本研究的结果显示，女性在绝经早期已表现出LVDD患病风险的增高，并且在绝经晚期更加显著，说明心室功能的进一步损伤。因此，女性应及早认识到绝经对心血管系统产生的风险，多关注心功能变化的早期症状，及时干预，预防LVDD的发生、发展，有条件者可以在家庭医生的指导下实施绝经管理。除相应的绝经期激素治疗外，生活行为方式的干预也有助于降低心血管疾病的风险。

围绝经期是指女性开始出现月经改变至停经后1年内的时期，这段时期女性雌激素分泌开始逐渐减少，导致血管紧张素Ⅱ升高，易发生高血压，与同一时期血压正常的女性比较，围绝经期女性高血压患者可能会加重左心室肥厚和舒张功能的降低[19,20]。此外，有研究发现，即使在有效的降压治疗和血压控制下，女性高血压患者仍比男性更容易出现左心室肥厚，这一现象可能是因为受到绝经后雌激素的缺乏的影响，促使心脏对后负荷增加产生适应性反应[15，21]。对绝经后高血压女性进行超声心动图检查发现，当绝经者患有高血压时，更容易发生包括LVDD在内的心脏损害[22]。围绝经期女性心血管疾病的患病风险随着腰围的增加而增大[23]。SHS(the Strong Heart Study)是一项针对4549例45～74岁美国印第安健康人群的队列研究，研究显示肥胖对女性左心室几何结构的影响明显大于男性，并且随着肥胖程度的加重，舒张功能障碍的程度也会加重[24]。说明患有高血压和(或)腹型肥胖的女性在绝经后有更高的LVDD患病风险，与本研究的结果一致，提示伴有高血压、腹型肥胖的女性应积极降压治疗、控制腰围，高血压和肥胖本身作为心血管疾病的危险因素，在女性绝经后会大幅升高心功能损害的风险，并且这种不良影响可能比不伴有高血压和腹型肥胖的绝经女性出现的更早。

本研究是对高海拔地区女性不同绝经时期LVDD患病风险的首次分析，样本分别来自西藏地区海拔3000m、3600～3800m和4700m的4个区/县，分层多阶段随机抽样的方法使样本具有良好的代表性。同时，本研究也存在一定的局限性：(1)缺乏对研究对象雌激素水平的评估，雌激素缺乏可能对心脏功能产生直接的不良影响，使用激素替代疗法能够改善绝经女性的左心室舒张功能，虽然已经排除了使用雌激素替代治疗的个体，但同一绝经时期不同个体的雌激素水平可能存在差异[25]。(2)本研究为横断面调查，因果关系的论证力有限，所得结论需要进一步的前瞻性研究证实。

我国西藏地区女性绝经后LVDD患病风险升高，高血压和腹型肥胖对象LVDD风险的升高更显著，因此对绝经并伴有高血压和(或)腹型肥胖的女性需要尽早干预以降低风险。

(志谢:协作组组成单位及主要调查人员：国家心血管病中心、中国医学科学院阜外医院：王增武、张林峰、陈祚、王馨、邵澜、郭敏、田野、赵天明、范国辉、董莹、聂静雨、王佳丽、郑聪毅；北京医院：郭岩斐、孙铁英、王玉霞、柴迪、马雅立、仝亚琪；中国人民解放军总医院：陈韵岱、冯斌、朱庆磊、周珊珊、刘杰、王晶、杨丽娜、杨瑛、段鹏；新疆维吾尔自治区人民医院：李南方、周玲、张德莲、姚晓光、洪静、索菲亚、曹梅；中国疾病预防控制中心：吴静、石文惠、翟屹、何柳)。