肾素-血管紧张素系统在慢性阻塞性肺疾病发展中的作用

魏进萍 杨长林 杨 磊 黄华荣

传统认为肾素-血管紧张素系统（RAS）是一个全身性的内分泌系统，仅分布于机体循环系统中。随着研究不断地深入，发现RAS不仅存在于体液系统（称循环RAS），还广泛分布于心血管、肺组织、肝肾脑及脂肪组织等器官组织中（即局部RAS），具有内分泌、旁分泌、自分泌及细胞内分泌的功能［1，2］。肺组织不仅是循环RAS中血管紧张素转化酶（ACE）表达及血管紧张素Ⅱ（ATⅡ）生成的主要部位，还拥有独立的局部RAS［3］。COPD是一种接触有害因素后所致的慢性炎症性疾病，具有异质性，以持续性呼吸道症状及不可逆性气流受限为特征；其发病机制尚未完全清楚，以慢性支气管炎症、气道重塑为主要病理改变［4～6］。近年来研究表明RAS与COPD发展进程密切相关。

1. RAS概述

经典RAS包含两个作用相反的轴，一是血管紧张素转化酶（ACE）-血管紧张素Ⅱ（ATⅡ）-1型受体（AT1R）轴，二是血管紧张素转化酶2（ACE2）-血管紧张素（1-7）［Ang-（1-7）］-Mas轴（见图1）［7］。肾脏近球细胞合成分泌肾素，肝脏合成释放血管紧张素原（Ang），血管紧张素原经过肾素的作用，在肝脏内转变为血管紧张素Ⅰ（AngⅠ），AngⅠ主要在肺组织内，经ACE分解生成ATⅡ。RAS内ATⅡ为最重要的生物活性肽，主要通过与AT1R 结合，产生强烈收缩血管、促进血管增生、促进交感神经末梢释放神经递质、促进醛固酮合成及释放、促炎、促增殖、介导细胞生长分化及迁移等重要作用。同时，ACE又是具有生物活性作用的激肽酶Ⅱ，不仅能通过抑制缓激肽的灭活而抑制缓激肽扩张血管的作用，还能将Ang-（1-7）转化为无活性的Ang-（1-5）［8，9］。ACE2 作为ACE 唯一的同源酶，在肺组织内广泛表达，AngⅠ被其分解成Ang-（1-7），产生与ATⅡ相反的作用。其作用机理是Ang-（1-7）与Mas受体特异性结合，促使内皮细胞内ACE 的活性受抑制，并促进缓激肽、一氧化氮（NO）等扩血管活性物质释放，产生扩血管、抗炎、抗增殖、抗细胞凋亡等生物学效应［10，11］。近年来研究也发现了一些新的RAS 成分，如AngⅢ、AngⅣ、AngA等，为AngⅡ的衍生肽，均能与特定的受体结合，发挥与AngⅡ协同或拮抗的作用；另外Ang-（1-9）也与AT2R 结合，对靶器官起保护作用［2］。

2. RAS基因多态性在COPD发展中的作用

2.1 ACE基因多态性 17q23 染色体是人体ACE 基因所在位置，其内第16个内含子可出现缺失或插入一287bp的重复序列片段，导致ACE 产生插入（insertion，I）和缺失（deletion，D）两种等位基因，形成I／I（纯合插入型）、I／D（杂合插入缺失型）及D／D（纯合缺失型）3种基因型［13，14］。

图1 RAS效应图［7，12］

2.1.1 ACE基因多态性与COPD的易感性：近年来研究发现ACE基因的I／D多态性与COPD发病相关，有学者认为ACE基因是COPD发病的遗传易感性基因、候选基因，有学者认为这仅是一种修饰基因。顾海彤等及S.Simsek等对COPD患者进行基因测试，结果均显示D／D基因型、D等位基因在COPD患者中的分布频率明显比正常高，并且携带D／D 基因型的COPD患者肺功能的损害较I／I 型携带者更严重，考虑ACE的D／D基因型与COPD的遗传易感性相关，可能是COPD 发病的独立危险因素［15，16］。王秋波等对ACE 基因多态性和COPD易患性进行了Meta分析，结果显示黄种人ACE 的I／D基因与COPD的易患性相关，D 等位基因携带者患COPD 风险相对较高，而白种人并无相关性；同样Ma Y等的Meta分析也显示亚洲人的ACE基因多态性同COPD易感性相关，白种人无相关性，故考虑ACE基因多态性与COPD的易感性还与人种有关［17，18］。在Pabst S等的研究中发现ACE的I等位基因主要决定COPD 的稳定过程，能减少患者住院率；Mlak Radosław等发现D／D基因型的COPD患者易发生急性加重，因此他们认为ACE 基因多态性可能不是COPD 发病的易感基因，而是一种修饰基因，能预测COPD 的发展，但仍需进行大样本的研究［13，19］。故ACE 基因多态性与COPD 易感性有相关性这一点毋庸置疑，但ACE基因是否为COPD的易感基因仍需进一步研究。

2.1.2 ACE 基因多态性与COPD 气道重塑：ACE 的D 等位基因数量越多，血浆ACE浓度就越高，故携带D／D 基因型的COPD患者血浆ACE活性最高，循环及肺局部ATⅡ水平明显升高，诱发加重肺内炎症反应，促使气道重塑，因此D等位基因可能是COPD气道重塑的危险因素［15］。

2.2 ACE2 基因多态性 Xp22 染色体是人类ACE2 基因的所在部位，其内可有多个多态性位点，其中G9570A可呈现A／G多态性，形成A／A、A／G和G／G三种基因型，而G基因可能为保护性基因，但仍缺乏大量的研究［20］。目前ACE2 基因多态性在肺疾病方面研究缺乏，推测其可能与COPD 易感性相关，但需进一步研究证实。

3. RAS激活在COPD发展中的作用

3.1 ACE-ATⅡ-AT1R轴促进COPD慢性炎症及气道重塑ATⅡ主要通过产生炎症反应、促进增值及介导凋亡等方面损伤肺组织［21］。Ruifeng Zhang 等研究发现慢性缺氧时机体内ACE与ACE2表达紊乱，ACE mRNA表达上调，ACE活性及含量均明显增加，ATⅡ合成增多［22］。COPD 患者体内ACE 及ATⅡ增多，急性加重时更显著，并且AT1R在肺损伤部位表达也增加，ATⅡ与AT1R结合后，磷脂酶C／磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸／蛋白激酶C（PLC／IP3／PKC）、丝裂酶原激活的蛋白激酶／胞外信号调控激酶（MAPK／ERK）、酪氨酸激酶家族、核因子-kB等多条细胞内信号通道被激活，增加氧自由基，诱导白介素6（IL-6）、肿瘤坏死因子（TNF-a）等细胞因子的释放，调节细胞间黏附因子-1（ICAM-1）、血管黏附因子-1（VCAM-1）等内皮黏附分子及巨细胞趋化蛋白-1（MCP-1）等趋化因子的表达，诱导炎症细胞趋化、聚集、浸润，介导COPD的氧化应激及炎症反应，并同时通过促成纤维细胞增殖、诱导肺泡上皮细胞凋亡等参与气道重塑［8，23］，减少ATⅡ生成、阻断ATⅡ与ATIR结合，均可减轻肺损伤。

3.2 ACE2／Ang-（1-7）／Mas轴抑制COPD慢性炎症及气道重塑 ACE2在肺组织内广泛表达，作用与ATⅡ相反，对肺损伤产生保护性作用。田雪等通过复制COPD 大鼠模型，观察发现ACE2基因缺陷的大鼠，肺内炎细胞浸润和炎症因子表达增加，说明ACE2 对COPD 的炎症反应和肺损伤起保护作用［24］。寇育乐等通过对慢性间歇低氧大鼠模型的实验，结果表明ACE2可对抗肺组织氧化应激反应，对肺产生一定的保护作用［25］。但COPD患者机体长期低氧导致ACE2 的mRNA表达下调，ACE2 生成减少，ACE2／Ang-（1-7）／Mas 轴抑制炎症及气道重塑作用减弱［22］。

3.3 ACE-ATⅡ-AT1R 轴与ACE2／Ang-（1-7）／Mas 轴局部失衡与COPD 当机体处于正常生理状态下时，RAS 两轴处于平衡状态。但当各种因素损伤肺组织时，肺局部RAS会被过度激活，两轴间的平衡关系被打破，促进肺部疾病的发展。COPD患者由于肺部感染及肺损伤等引起RAS 过度活化，两轴失去平衡，ACE 生成及活性均增加，ATⅡ生成、AT1R 表达增加，而ACE2表达减少，最终导致肺内炎症发展及气道重塑的形成［7，26］。

4. ACEI与ARB在COPD中的治疗

目前研究发现ACEI与ARB在COPD的治疗中起到保护性作用。在CHEST中，Petersen等进行大样本队列研究发现：多项数据回顾分析表明ACEI在COPD病程中起保护性作用，可对抗第一秒用力呼气容积（FEV1）的快速下降，抑制COPD的发病进程［27］。大量研究显示ACEI 与ARB 治疗COPD 的并发症（如高血压、心力衰竭、肾脏病等）时，肺功能显著改善。如郑国雄等使用ACEI与ARB治疗重度COPD合并肺心病患者后，FEV1、用力肺活量（FVC）、第一秒用力呼气容积（FEV1%）、FEV1／FVC 等各项肺功能指标均有明显地改善［28］。但并不是所有COPD 患者经ACEI 与ARB 治疗后都有效，其治疗的有效性可能还与ACE 基因多态性相关。Kanazawa等使用卡托普利治疗COPD患者，结果显示I／D、I／I基因型患者经治疗后肺动脉高压、肺血管压力等肺血管血流动力学可有不同程度地改善，说明I／I 基因型可能对卡托普利的治疗更敏感［29］，但在此方面研究较少，其可靠性有待证实。ACEI与ARB 治疗COPD 的作用机理，一方面可能直接作用于肺组织，抑制炎症发展，抵制气道重塑，对抗COPD 的自然进程，延缓肺功能减退，对COPD 肺损伤起保护作用；另一方面在治疗COPD的同时，骨骼肌、心血管等全身其他器官组织的功能也可得到一定改善，从而间接引起肺功能的改善。因受这些全身其他因素的影响，ACEI 与ARB 治疗COPD 的有效性及作用机理尚需进一步证实［30］。

5.展望

COPD是呼吸系统疾病中的常见病和多发病，其患病率及死亡率高居不下，按世界银行和世界卫生组织的估计，到2020年COPD将成为全球范第三大死亡原因、第五大疾病经济负担［5］。当前研究表明ACEI、ARB 及ACE2 均可减轻COPD肺部损伤，延缓肺功能的减退，对肺损伤起保护性作用。ACEI与ARB治疗COPD 的作用机理，一方面可能通过直接抑制肺组织内炎症、抵制气道重塑，对抗COPD的自然进程，延缓肺功能的减退；另一方面可能通过改善骨骼肌、心血管等全身其他器官组织的功能，间接改善肺功能。但目前对于ACEI与ARB治疗COPD 的研究，主要通过治疗COPD 的并发症（如高血压、心力衰竭、肾脏病等）的同时，观察肺功能的改善情况，并未常规使用ACEI、ARB 来治疗COPD，因此ACEI与ARB治疗COPD的有效性尚需进一步研究证实。但ACEI、ARB及ACE2有望为COPD的治疗找到新突破口，开辟新方向，改变治疗现状。