丁苯酞注射液联合阿司匹林和氯吡格雷治疗进展性脑梗死的系统评价

陈梓斌 李宁虎 姜蔼玲

进展性脑梗死是急性脑梗死中常见临床亚型，起病急，进展快，病情重，死亡致残率高，是较为棘手的脑血管疾病［1］，目前尚缺乏安全有效的药物治疗。丁苯酞是近年我国脑血管疾病治疗领域的化学新药，多个丁苯酞注射液联合阿司匹林和氯吡格雷治疗进展性脑梗死的临床试验表明，丁苯酞改善脑梗死局部微循环，抑制神经凋亡，保护神经；阿司匹林及氯吡格雷双重抗血小板药物治疗则有效抑制血栓扩展或再形成，起到协同作用，阻止疾病进展，从而改善进展性脑梗死患者的结局指标，显示了良好的有效性和安全性［2］。本文为了客观系统地评价丁苯酞注射液联合阿司匹林和氯吡格雷在进展性脑梗死治疗中的疗效及安全性，依照Cochrane系统评价方法，应用多种结局评价指标进行系统评价研究，为临床提供循证医学证据。

1.资料和方法

1.1 纳入和排除标准

1.1.1 研究设计：随机对照试验。

1.1.2 患者类型：进展性脑梗死患者，年龄、性别不限。进展性脑梗死的定义符合全国第四届脑血管病学术会议的诊断标准［3］，或符合WHO卒中诊断标准，并经头颅CT 或MRI 排除出血性脑卒中。

1.1.3 干预措施：任何类型的丁苯酞注射液、阿司匹林、氯吡格雷，剂型、疗程和剂量不限。所有患者均给予维持水电解质平衡，控制血糖血压等常规治疗，观察组和对照组所用的其他治疗应该一致。观察组为丁苯酞注射液25mg，每日2 次静脉滴注，两组均给予阿司匹林片和氯吡格雷片。

1.1.4 结局指标：采用以下一项或多项结局指标的试验均被纳入：①治疗结束后神经功能缺损评分变化或神经功能缺损改善率，包括美国国立卫生院神经功能缺损评分（NIHSS 评分）；②随访期末生活质量评分，包括Barthel Index（BI指数）、ADL、mRS；③死亡或恶化发生率，颅内出血发生率；④不良反应事件。

1.1.5 排除标准：两组常规治疗不一致、综述、基础或动物实验、重复报道、不能获取全文和数据统计不完整，无法提取有效数据的文献。

1.2 检索策略 计算机检索Cochrane图书馆临床对照试验中心资料库（CENTRAL），PUBMED，EMBASE，中国生物医学文献数据库（CBM），中国期刊全文数据库（CNKI），检索时限均为建库至2019年12月。手工检索相关杂志、会议论文、临床研究注册网站以及各论文的参考文献。英文检索词：butylphthalide，aspirin，clopidogrel and progressive cerebral infraction等；中文检索词：丁苯酞，恩必普，阿司匹林，氯吡格雷和进展性脑梗死等，以上作为主题词、自由词，运用逻辑符、通配符及范围算符等制定检索式。

1.3 资料提取和质量评价 2 名评价者独立进行检索，提取数据以及质量评价，交叉核对结果，如有分歧，通过讨论或由第三位研究者协助解决。若数据缺失，通过与文献作者联系获取相关信息。质量评价按照Cochrane系统评价手册进行：包括随机分配方法、分配隐藏、盲法、数据缺失等。

1.4 统计学方法 采用Cochrane RevMan 5.3软件进行Meta分析。定量资料用均方差（MD）或标准化均方差（SMD）表示效应量大小，分类资料使用比值比（OR）或相对危险度（RR）作为疗效分析统计量，二者都用95%的可信区间表示（CI）。使用I2统计量进行异质性检验，若异质性无统计学差异，Meta分析采用固定效应模型进行，反之使用随机效应模型。若收集的研究足够多，则潜在的发表偏倚采用倒漏斗图进行分析。若临床数据不能进行meta分析，则进行描述性分析。

2.结果

2.1 纳入研究的特点和质量评价 初步检索到152 篇相关文献，经过阅读题目和文摘，筛选出文献69篇，经阅读全文排除50篇不相关文献，2篇文献为非RCT，最终纳入17 个随机对照试验［2，4～19］，共1944 例患者，其中观察组972 例，对照组972例。观察组药物为丁苯酞注射液联合阿司匹林和氯吡格雷，对照组为阿司匹林和氯吡格雷，两组其他治疗一致。试验时间最长30 天，最短14 天。所有纳入的研究均来自国内。17个研究均提供和分析了治疗组和对照组的基线资料（研究设计、性别、平均年龄、疗程、结局指标等）均无统计学差异。纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入研究特点

续表1

17个研究［2，4～19］均提到随机分组，其中4 个研究［5，6，8，13］描述随机方法，如随机数字表法或电脑随机，2 个研究［11，12］采用入院顺序分组。所有研究均未提到分配隐藏、盲法。所有研究未对试验过程中的退出或失访进行详细描述及意向性分析。所有研究均报道了试验预设的测量指标。7 个研究［2，5，8，11，13，18，19］报道了试验中的不良事件。

2.2 疗效分析结果

2.2.1 临床有效率及恶化率的评价：11 个研究［2，5，7，8，13～19］报告了临床有效率，观察组604 例，对照组604 例，各组间无异质性（P ＝0.95，I2＝0%），采用固定效应模型进行Meta分析，两组间的差异有统计学意义（OR ＝3.20，95% CI 2.32 ～4.42，P ＜0.00001），表明观察组的临床有效率明显高于对照组，见图1。5个研究［13～17］报告了病情恶化情况，观察组308 例，对照组308 例，各研究间异质性较小（P ＝0.01，I2＝0%），故采用固定效应模型进行Meta 分析，结果显示（OR ＝0.33，95%CI 0.14 ～0.77，P ＝0.01），表明对照组的病情恶化率明显高于观察组，差异有统计学意义，见图2。

2.2.2 神经功能缺损改善的评价（NIHSS评分）：纳入研究使用不同的指标评价了神经功能缺损的改善情况，试验患者病情严重程度、疗效测评时间各试验不完全一致，均在治疗前后测量一次指标。15 项研究［2，4～13，16～19］报道了治疗结束后NIHSS评分，共1788例有效，其中丁苯酞观察组894 例，对照组894例，各研究间异质性较大（P ＜0.00001，I2＝98%），采用随机效应模型进行Meta分析，两组间的差异有统计学意义（OR ＝ －3.86，95% CI －5.16 ～ －2.56），表明观察组神经功能缺损评分明显低于对照组（P ＜0.00001），见图3。

图1 研究临床有效率分析

2.2.3 生活质量评价（BI指数）：13 项研究［2，5～13，15，18，19］采用BI指数量表对日常活动能力进行评分判断疗效，共1352例有效，其中丁苯酞观察组676 例，对照组676 例，异质性检验显示各研究间异质性较大（P ＜0.00001，I2＝97%），选用随机效应模型进行合并分析，结果显示（OR ＝12.61，95% CI 8.58 ～16.64），表明观察组日常活动能力评分高于对照组（P ＜0.00001），见图4。

2.2.4 睡眠情况评价：4 个研究［6，9，12，19］报道了睡眠情况，其中3个研究［9，12，19］报道了匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）评分（共368例有效），采用随机效应模型进行Meta 分析结果为：MD合并＝ －4.67，95% CI －7.89 ～ －1.46，I2＝98%，丁苯酞注射液观察组与对照组对比差异有统计学意义，表明丁苯酞观察组睡眠质量更高，见图5。

2.3 不良反应 7 个研究［2，4，5，11，13，18，19］报道了不良反应事件。常见的不良反应为肝功能异常、胃肠道不适、皮疹等，均采取停药观察和对症治疗等措施，不良反应可消失或缓解。纳入研究均未报道颅内出血事件。纳入的8项研究间的异质性较小（I2＝0%，P ＝0.77），故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，两组患者不良反应发生率的差异无统计学意义（RR ＝1.31，95% CI ＝0.74 ～2.31，P ＝0.35），见图6。

3.讨论

图3 神经功能缺损改善评价分析

图4 生活质量评价分析

图5 睡眠情况评价分析

图6 不良反应发生率分析

进展性脑梗死是急性脑梗死的一种特殊类型和过程，占急性缺血性脑血管病的26% ～43%，一般发生在脑梗死6 小时后，神经功能呈阶梯性加重，使脑梗死病死率增加4 倍以上，严重威胁中老年人健康［20］。目前临床上尚缺乏特效药物，故积极探索安全有效治疗对策尤为重要。临床上常用抗血小板药物包括阿司匹林及氯吡格雷，阿司匹林能抑制血小板环氧化酶，阻断血栓素A2 的生成，而氯吡格雷主要通过选择性抑制二磷酸腺苷（ADP）与血小板受体结合，进而阻断ADP介导的糖蛋白GPIIb／Ⅲa 复合物的活化，两药以不同机制最终发挥抑制血小板聚集的作用。丁苯酞是我国化学Ⅰ类新药，国内外大量的基础及临床研究证实了其对急性脑梗死的有效性和安全性［21］，其可阻断缺血性脑卒中多个病理环节：①保护线粒体，改善脑组织能量代谢，抑制神经细胞凋亡，保护神经；②增加脑组织微血管数量，增加脑缺血区血流灌注，改善脑微循环；③抗缺血后炎症反应，保护血管内皮细胞，减少自由基的产生，增强抗氧化酶活性，抑制炎症因子的释放［22］。进展性脑梗死可能由多种危险因素及机制共同参与形成，包括侧支循环不良、低灌注、血栓扩展或再形成、脑水肿、再灌注损伤、出血转化等，其中侧支循环障碍和血栓的不断形成，或是造成脑梗死进展的主要原因［23］，故治疗的关键是及时抢救缺血半暗带，尽早控制血栓扩展或再形成可能是一种有效手段，即本次研究评价丁苯酞注射液与阿司匹林和氯吡格雷药物联用于进展性脑梗死，可见丁苯酞能够改善脑梗死患者侧支微循环，保护线粒体、改善能量代谢、增强抗氧化应激，保护可逆性损伤的神经细胞，同时阿司匹林、氯吡格雷片通过不同的途径抑制血小板生成，更好地起到防止血栓形成或扩大的效果，三药协同作用，阻止疾病进展。本研究综合分析多个研究显示，观察组患者的临床有效率和神经功能缺损评分的改善程度均优于对照组，临床恶化发生率更低，日常生活能力优于对照组，同时安全性相近。故认为丁苯酞注射液联合阿司匹林及氯吡格雷治疗急性进展性脑梗死是安全有效的，可帮助急性进展性脑梗死患者尽快恢复神经功能，降低病残程度，有较好的临床推广价值。

本系统评价为二次研究，结论的强度受到纳入文献的质量等多种因素影响，目前高质量论文较少，纳入的研究对随机方法、隐藏分组、盲法、失访或退出情况等虽有描述，但不够详细或无相关描述，另外纳入的研究来自不同层次医疗机构，样本量少，纳入的文献均为国内中文研究，可能会存在偏倚，各个研究结局指标的评价标准不同，这些差异可能影响最后结果的判定。

4.结论

基于当前的证据，丁苯酞注射液联合阿司匹林及氯吡格雷能有效改善进展性脑梗死患者的神经功能缺损，不良反应少。但由于纳入的文献质量不高，期待更多高质量、大样本量、多中心的随机对照试验进一步验证结论。