糖尿病肾脏病病理特征与预后相关性的研究进展

钟婷 董伟 李锐钊 梁馨苓

510280 广州，南方医科大学第二临床医学院(钟婷，梁馨苓)；510080 广州，广东省人民医院(广东省医学科学院)肾内科(董伟，李锐钊，梁馨苓)

糖尿病肾脏病(diabetic kidney disease，DKD)是指由糖尿病所致的慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)。据统计，我国DKD患者约占CKD人口的26.96%，DKD已成为CKD和终末期肾病(end-stage renal disease，ESRD)的主要原因之一[1]。临床上，蛋白尿和肾小球滤过率(the estimated glomerular filtration rate，eGFR)是诊断DKD及评估DKD进展及预后的重要指标[2]。然而，在蛋白尿出现及eGFR下降前便可出现糖尿病肾脏病理的改变，所以肾脏病理仍然是诊断DKD的金标准，相比于单独使用蛋白尿和eGFR，DKD病理改变能更好地判断DKD患者的预后[3-4]。本文就DKD病理改变以及其与预后相关性的最新进展进行综述。

一、DKD肾脏病理改变

DKD患者肾脏病理改变包括肾小球、肾小管间质以及肾血管改变。既往研究认为DKD肾脏病理改变中最有意义和最普遍的病理改变是肾小球病变[5]，包括肾小球基底膜(glomerular basement membrane，GBM)增厚、系膜增生、结节性硬化、足细胞损伤、透明性病变、无肾小管的肾小球等。足细胞病变包括足突增宽、足细胞从GBM脱离、足细胞数量减少及密度降低[6]。透明性病变是血清无定型蛋白沉积在内皮下间隙或鲍曼囊壁所致，沉积在内皮细胞与GBM之间的称为“纤维蛋白帽状病变”，在鲍曼囊与上皮细胞之间称为“肾小囊玻璃滴状病变”。无肾小管的肾小球是指那些开放的但已失去与近端小管之间的连接的肾小球，这些肾小球可能已经失去滤过功能。肾小球外病变也同样参与疾病的进展，包括肾小管-间质病变和血管病变。肾小管-间质病变包括：肾小管基底膜增厚；肾间质炎症细胞数目增多；因肾间质细胞数目增多、胶原蛋白和其他基质成分增多而致的肾间质体积增大；肾间质纤维化及小管萎缩(interstitial fibrosis and tubular atrophy，TFTA)；近端小管上皮细胞空泡样变性；肾小管上皮细胞凋亡等。肾血管病变则表现为大小动脉硬化。

二、DKD的病理特征与临床预后的相关性

1.肾小球病变与临床预后的相关性

(1)肾小球GBM增厚和系膜增生：在电镜下直接测量GBM平均厚度，9岁以上男性GBM厚度大于430 nm，女性GBM厚度大于395 nm，即为GBM增厚[7]。系膜分数(系膜区/肾小球)是反映系膜增生程度的良好指标，是由系膜组成的部分占肾小球横截面积的分数或百分比。到目前为止多数研究表明系膜分数与DKD患者eGFR下降呈显著正相关，而GBM增厚程度则与白蛋白排泄率(albumin excretion rate，AER)正相关。比如，Moriya等[8]对正常或微量蛋白尿的DKD患者进行长期随访，结果显示系膜增生程度重的患者eGFR下降率更高，由此可见系膜增生能有效地预测DKD患者的预后。同时也有研究发现GBM增厚是尿蛋白排泄率正常的糖尿病患者后续发展为大量蛋白尿及ESRD的危险因素[9]。而近期的研究则进一步发现了不同GBM增厚程度的DKD患者预后也是不同的。Stefan等[10]对DKD患者的肾脏病理及临床数据进行回顾性分析发现在观察时间内进入ESRD的患者GBM厚度较未进入ESRD的患者明显增厚。国内的一项研究将DKD患者根据平均GBM厚度划分为两组并进行至少一年的随访，一组为GBM厚度小于平均厚度787 nm，另一组为GBM厚度大于787 nm，发现GBM厚度较高组的患者后续血肌酐翻倍或进展至ESRD的风险更高[11]。因此，临床上对DKD患者进行预后判断时应对GBM进行定量评估。

(2)结节性硬化：Furuichi等[12]发现，存在结节性硬化的患者预后更差。早期研究多是分析结节性硬化的存在与否与临床表现及预后的关系，随后有人利用2010年美国肾脏病理协会(renal pathology association，RPS)提出的病理分型对DKD患者进行研究。不同的是，研究者根据糖尿病结节硬化性肾小球的百分比将Ⅲ期患者再细分为4级：IIIA，25%；IIIB，25%～50%；IIIC，50%～75%；IIID，75%～100%，并根据形成结节性硬化的成分不同将糖尿病结节硬化性肾小球分为3种形态学类型：细胞型(C型)；细胞和细胞外基质型(C+E型)；细胞外基质型(E型)。该研究证实了糖尿病结节硬化性肾小球的比例与蛋白尿程度呈显著正相关，并且C+E型的结节性硬化所占的比例越高，尿蛋白越多、eGFR越低，而C+E和E型结节性硬化所占的比例则与糖尿病病程、CKD的阶段呈正相关[13]。另外，有一项研究也发现了不同的结节性硬化类型的DKD患者预后不同。大多数结节性硬化是随着弥漫性持续系膜增生而出现的小的多个结节，显示出相对均匀的PAS和PAM染色，而一些结节性硬化病变PAS和PAM的染色程度则明显低于结节周围系膜基质，是一种较大的、通常是孤立的、层状的结节，可能起源于微动脉瘤，故称为系膜溶解性结节病变(mesangiolytic nodular lesion，MNL)，该研究表明至少存在一个MNL的患者预后较无MNL患者更差[14]。

(4)透明性病变：也称渗出性病变，纤维蛋白帽状病变和肾小囊滴状病变是典型的渗出性病变，特别是在晚期糖尿病肾小球硬化中。纤维蛋白帽状病变并不是糖尿病肾小球硬化的特异性改变，因为类似的病变在局灶性肾小球硬化、硬化性肾小球和狼疮肾炎中也有发现。早期就已证明透明性病变在DKD患者中的发病率随着肾病的严重程度而增加，纤维蛋白帽状病变的存在与尿蛋白排泄率、肾小球硬化、肾动脉硬化呈正相关。早期对透明性病变与临床预后的相关研究甚少，而近期一项研究发现透明性病变可明确预测DKD患者全因死亡率的发生[18]。但目前仍需要更多的研究来证实渗出性病变与DKD患者临床预后的关系。

(5)无肾小管的肾小球：Najafian等发现，糖尿病患者中17%的肾小球是无肾小管的，另外51%的肾小球与萎缩性小管相连。他们发现这些肾小球可以解释糖尿病患者大部分的eGFR改变原因。此外，在患有蛋白尿的患者中，77%的肾小球被发现具有这种肾小球异常，而在微量白蛋白尿患者中仅有4%的肾小球发现这种异常，表明这些病变在DKD患者肾功能不全的发展和进展中起着重要作用。由于观察无肾小管的肾小球需要连续切片技术，在临床中较难实现，因此关于这类病变与DKD患者预后的相关性的研究甚少，其在实际应用中的价值有待进一步评估。

2.肾小管-间质病变、血管病变与临床预后的相关性

(1)肾小管-间质病变：有研究发现肾间质纤维化及小管萎缩(interstitial fibrosis and tubular atrophy,IFTA)评分越高的患者eGFR、血红蛋白更低[19]。中国一项研究发现肾小球病变程度越重、IFTA的评分越高的DKD患者越容易在短时间内血肌酐翻倍或进展至ESRD，同时还发现肾小球病变严重程度与肾间质病变严重程度呈正比[20]。近期Stefan等[10]针对DKD患者病理变化与肾脏预后关系的研究结果显示IFTA评分越高的患者越早进入肾脏替代治疗，进一步证实了IFTA评分对肾脏预后的预测作用。甚至有研究发现是间质性病变，而非肾小球病变，是T2DN患者肾脏预后的重要预测因子[21]，但该研究中大部分研究对象存在蛋白尿并且血清肌酐值超过176.8 μmol/L。所以，未来在探讨肾小管-间质病变对肾功能及预后的影响时需注意全面纳入DKD各个阶段的患者。

(2)血管病变：在DKD患者中肾小球大小动脉均可出现硬化，入球和出球小动脉透明性变是DKD的常见和较为特异的病理改变。早期的研究发现动脉透明性变与肾脏预后并无相关性[22]，其研究对象多是存在大量蛋白尿的T2DN患者。然而，近期有研究者对正常或微量蛋白尿的T2DN患者进行了平均8年的随访，发现小动脉透明性变也是尿蛋白增加和eGFR下降的病理学预测因素[22]，该研究首次发现了血管病变与DKD患者预后的相关性。

三、DKD病理分型及其对临床预后的指导意义

2002年Mazzucco等收集来自多中心的T2DN患者的肾活检病理和临床数据，将其病理分为3型：Ⅰ型为典型的糖尿病肾病改变；Ⅱ型病理特征为肾小球缺血性改变，伴有大小动脉硬化和肾小管萎缩；Ⅲ型又分为两种亚型，Ⅲa型是指另一种肾小球疾病与糖尿病性肾小球硬化病变的叠加，Ⅲb型则表现为缺乏典型的糖尿病肾病病理改变。该病理分型比较全面地囊括了肾小球、肾小管-间质及血管的改变，与Ⅰ和Ⅲ型病变相比，Ⅱ型病理改变的患者尿蛋白排泄率显著降低。但由于缺乏后续研究验证该分型系统对预后的预测价值，故而不能很好地将其应用于临床工作中。

2010年美国RPS提出了新的DKD病理分型，其根据GBM增厚、系膜增生、K-W结节以及肾小球球性硬化将肾小球病变分为4期，并对肾小管-间质病变和血管病变单独进行评分[7]。目前该分型已在国际上被广泛应用，后续的研究也证实了DKD患者肾小球分期越高、IFTA评分越高、存在小动脉透明性变和动脉硬化均提示更差的预后[10]。所以，相比于前期Mazzucco等提出的病理分型，该分型有利于临床医师早期判断患者预后。但该分型仍存在一些局限性，首先，它是来源于专家共识，并未经过大数据临床试验验证；其次，该分型系统的肾小球病变分期仅针对4种肾小球病变(GBM增厚、系膜增生、结节性硬化、进展期糖尿病肾小球硬化)，而未纳入渗出性病变、微动脉瘤、无肾小管的肾小球等，但这些病变同样对DKD进展起着重要作用。

2014年日本肾脏病理协会提出自己的病理评分系统[12]，相对于美国RPS的评分系统，该评分系统增加了肾小球血管及新生血管形成、微动脉瘤、肾小球肥大、节段性硬化、内膜下间隙增宽等肾小球病变指标，并且将肾小管、肾小管-间质及血管病变一起进行统一综合评分。该病理评分系统的提出是基于一项多中心研究，该研究收集了日本13家医院共600例糖尿病患者肾活检病理及临床数据，根据KDIGO 2012年CKD评估和管理临床实践指南中的CKD热图分级[23]，将所有病例按风险分级分为3个组别，对每个组内个体的临床指标、肾脏病理评分进行统计，发现高风险组中肾小球、肾间质和血管病变的病理评分较高。相对于前面提及的2002年、2010年的病理分型，该病理评分系统纳入的病变类型更加全面，该研究结果也表明评分越高，患者发生复合肾脏事件、CKD 5期和全因病死率的风险越高，并发现结节性硬化、渗出性病变及系膜溶解是患者开始进入透析、eGFR减半、血肌酐翻倍的有效预测因素，证实了这些病理改变对预后判断的价值。然而该研究同样存在不足。首先，该病理评分系统并未提前对纳入患者的各项病理指标与临床预后进行多因素分析从而建立有效的评分预测模型；其次，该研究结果提示各种病理评分之间存在相关，即存在共线性，故该病理评分系统仍需进一步完善。

综上所述,肾脏病理改变对于判断DKD严重程度及预后具有重大意义。对病理改变进行分型或评分能更直观地评估疾病的进展及预后，目前对DKD病理的分型及评分仍需更多临床研究进一步完善及验证。