人类脑脊液来源探索

编译 凌寒

脉络膜丛存在于所有脑室中，形成脑脊液。脉络膜上皮细胞通过紧密的相互联结，形成血-脑脊液屏障。脉络膜丛的其他功能包括分泌、解毒和免疫监视

脑脊液是一种在脑室内流动的光学透明但分子成分复杂的液体。它为大脑起到缓冲作用，在传输营养和传递信号分子的同时清除其他分子。脑脊液是在脉络膜丛产生的，它是一种尚未得到充分研究的上皮屏障，能够调节血液中的因子并进入脑脊液，同时具有高分泌效率。作为一个具有多种功能的中心枢纽，脉络膜丛正在成为正常大脑生理机能和导致疾病的关键因素。科研工具的缺乏限制了对人类脉络膜丛的探索。佩列格里尼（Pellegrini）等人建立了人类脉络膜丛器官——一种体外三维多细胞结构。它们形成了充满类似脑脊液液体的腔室，并表现出功能性屏障和分泌特性，类似体内的脉络膜丛。它们是预测药物通透性以及研究脉络膜丛分泌和细胞多样性的有力工具。

脑脊液是一种复杂的动态环境，其成分在不同的发育阶段（例如在成年期或随年龄增长）均有变化，在不同的生理状态中也不尽相同。成年人的脑脊液成分甚至每天都在变化。脑脊液中存在多种生物活性分子，包括信号传导和生长因子、激素、脂蛋白、神经递质、细胞外基质和细胞外囊泡。脉络膜丛是脑脊液中因子的关键来源和运输途径，但不是唯一的。脉络膜丛和脑脊液一起形成了一个高度协调的动态环境，将局部和远程因子进行整合。这些因子影响着发育期和成年期的各个进程，包括干细胞增殖，以及神经回路可塑性和大脑生理。

脉络膜丛是一种高度血管化的结构，锚定在脑室壁，漂浮在脑脊液中，具有多种关键功能。它由单一的外周上皮细胞层包围着，由网状血管内层、多种基质细胞类型和监测免疫细胞组成的内层构成。立方形的脉络膜上皮细胞高度极化，顶面有许多绒毛和/或纤毛，并与脑脊液接触。它们通过紧密的相互联结，形成血-脑脊液屏障，并严格监管从血液进入脑脊液的因子。脉络膜上皮细胞具有代谢活性，是大量多肽合成和修饰以及脑脊液代谢产物解毒作用的关键部位。它们具有高效分泌性，拥有大量的多泡小体。虽然上皮细胞是体内分泌因子的主要来源，但所有脉络膜丛细胞类型都有助于脑脊液的形成。

二维培养的原代和胚胎干细胞来源的脉络膜上皮细胞为认知脉络膜丛的功能提供了重要帮助。类器官是自组织的三维结构，能更完整地获得组织的复杂性。脉络膜丛组织此前已经在大脑类器官中被诱导。佩列格里尼等人开发了一种方案，用于从包含极化上皮细胞的多能胚胎干细胞中强力生成人类脉络膜丛类器官，其通过紧密联结产生屏障特性，并向独立腔室中分泌一种类似于人体内脑脊液的透明液体。对于所有的类器官系统来说，关键问题是它们所要模拟的发育阶段以及细胞的成熟程度。单细胞核糖核酸测序和脉络膜丛类器官的特性显示，在类似人体内脉络膜丛组织的细胞组织和分子结构较老的类器官中，有着逐渐成熟的上皮细胞和越来越多的基质细胞。

由于血-脑脊液和血-脑屏障的存在，医学面临的主要挑战就是如何将药物递送至大脑。脉络膜丛中的血-脑脊液屏障是一个高度调控性的系统，允许关键大分子和小分子的选择性运输或通过。佩列格里尼等人报道的人类脉络膜丛类器官显示了预测药物通透性的屏障特性。将类器官暴露于培养基中的不同药物后，对类似脑脊液的液体进行抽样检测，显示该系统重现了已知化合物（包括抗抑郁药和化疗药物）可否穿越屏障的能力，并显示了一种诱发患者神经毒性的临床前药物在类器官液中的积累。因此，脉络膜丛-脑脊液类器官可能是评估和预测人类血-脑脊液药物通透性的一个强大的筛选平台。

电子显微镜已经从形态学上观察了体内的亮上皮细胞和暗上皮细胞。人类脉络膜丛类器官的单细胞核糖核酸测序鉴定出了多种具有独特分子标记的上皮细胞亚型：亮细胞和暗细胞（佩列格里尼等人发现它们分别富含纤毛和线粒体基因），以及未确定的肌上皮细胞群，它们在其他分泌器官中以收缩细胞的形式存在。这些上皮细胞的亚型表现出不同的分泌状况。未来对于在类器官中发现的基质细胞的特性描述和对脉络膜丛类器官中其他细胞类型如免疫细胞的添加，将允许对不同的脉络膜丛区室以及它们之间的相互作用进一步剖析。因此，脉络膜丛类器官将会成为一个极富吸引力的系统，可通过研究不同脉络膜细胞的分泌组学，来确定人类特有的和进化保守的信号因子。脉络膜丛也是导致疾病的一个重要因素。进一步转化应用将是从患者个体的诱导多能干细胞中生成脉络膜丛类器官，用以研究特定突变和功能脉络膜丛之间的关联。

令人兴奋的是，接下来将探明脉络膜丛上皮细胞以及其他脉络膜丛细胞类型异质性的功能含义，包括它们在体内的分布以及不同脑室之间是否存在区域性差异，即分泌组学上的差异。考虑到它们在体内起到的作用不同，以及采用不同的分泌模式，脉络膜上皮细胞可根据功能不同进行划分。现在面临的挑战是解密各类型的脉络膜细胞的功能是如何通过对脉络膜丛的不同输入进行调节的。事实上，脉络膜丛位于血液和中枢神经系统的接触面上，因此能够非常及时地感知和整合来自周边和大脑的信号，并在不同的生理稳态和疾病状态下动态地调整其分泌组。发现这个系统是如何协调和动态参与大脑功能，这在该领域的研究中算是一个激动人心的时刻。

资料来源 Science